Selumetinib en Olaparib in solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Leeftijd >/= 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Patiënten met kanker in een gevorderd stadium die ongevoelig is voor standaardtherapie, of die een recidief hebben gehad na standaardtherapie of geen standaardtherapie hebben die de overleving met ten minste drie maanden verlengt.
4. Patiënten kunnen onbeperkt voorafgaande chemotherapiebehandelingen ondergaan.
5. Voor de dosisescalatiefase kunnen patiënten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben. Voor eierstokkanker, als er geen meetbare ziekte aanwezig is, moeten patiënten een beoordeelbare ziekte hebben, zoals pleurale effusie, ascites, met CA-125 GCIG-criteria.
6. Voor de dosisuitbreidingsfase moeten patiënten ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door RECIST-criteria (versie 1.1).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
8. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 4.03) </= Graad 1 zijn op het moment van screening (behalve alopecia).
9. Levensverwachting van >/= 16 weken.
10. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door: hemoglobine >/= 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling; Witte bloedcellen (WBC) >3 x 10^9/L; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3); Aantal bloedplaatjes >/= 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3); Serumbilirubine </= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); AST (SGOT) en ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het </= 5x ULN moet zijn; Serum creatinine CL>50 ml/min door de Cockcroft-Gault formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring --Creatinine CL (ml/min)=[Gewicht(kg)*(140 -Leeftijd)*(0,85 voor vrouwen of 1 voor mannen)/[72*serumcreatinine (mg/dL)].
11. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
12. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na studiebehandeling. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als: amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50; door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden; chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie; OF chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten twee zeer effectieve vormen van anticonceptie gebruiken.
14. Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden.
15. Aanvullende criteria voor escalatiecohorten: A) Patiënten moeten RPA hebben (waaronder KRAS, NRAS, NF1, HRAS en BRAF); B) Voorafgaande behandeling met MEK-remmers en/of PARP-remmers is toegestaan.
16. Aanvullende criteria voor expansiecohorten: A) Patiënten moeten histologisch bevestigde gevorderde of recidiverende eierstokkanker met RPA hebben of die progressie vertoonden tijdens eerdere behandeling met PARP-remmers, endometriumkanker met RPA of andere solide tumortypes met RPA; B) Meetbare en biopsie-toegankelijke ziekte; C) De patiënt moet bereid zijn een biopsieprocedure te ondergaan; D) Voorafgaande behandeling met PARP-remmers is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
2. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie.
4. Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Kleine operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een operatie.
5. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
7. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil ). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
8. Gelijktijdig gebruik van andere antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie (hormoonsubstitutietherapie is aanvaardbaar), radiotherapie (behalve palliatieve therapie), biologische therapie of ander nieuw middel) of levend virus en levende bacteriële vaccins terwijl de patiënt een studie krijgt medicatie. Sterke of matige CYP3A-remmers en -inductoren mogen niet worden ingenomen tijdens de studiebehandeling; als er echter geen andere geschikte alternatieve gelijktijdige medicatie beschikbaar is, kunnen dosisverlagingen worden toegestaan ​​onder zorgvuldige controle.
9. Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib of olaparib, hun comparators, of combinatiegeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van deze geneesmiddelen, of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib of olaparib, of hun comparator.
10. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve: A) Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >/= 3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief; B) Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte; C) Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte, b.v. baarmoederhalskanker in situ; D) Synchroon endometrium- en eierstokkanker is toegestaan, op voorwaarde dat de endometriumkanker stadium IA/B graad 1/2 is.
11. Elke onopgeloste toxiciteit (>/= CTCAE graad 2) van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia.
12. Bekende of vermoede hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de aandoening asymptomatisch is geweest, is behandeld met een operatie en/of bestraling en stabiel is gebleven zonder corticosteroïden of anticonvulsiva gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie . Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen dienen binnen 4 weken na aanvang van de therapie en bij elke herstadiëring een beeldvorming van de hersenen te ondergaan.
13. Bekend myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
14. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn/borstvoeding geven of die zich kunnen voortplanten en geen aanvaardbare anticonceptiemethodes gebruiken.
15. Hartaandoeningen als volgt: ongecontroleerde hypertensie (BP >/= 150/95 mmHg ondanks medische therapie); Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling; Ongecontroleerde angina - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie; Symptomatisch hartfalen NYHA klasse II-IV, eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepaandoening; Eerdere of huidige cardiomyopathie inclusief maar niet beperkt tot het volgende: bekende hypertrofische cardiomyopathie of bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie; Eerdere matige of ernstige verslechtering van de systolische linkerventrikelfunctie (LVEF <45% op echocardiografie of equivalent op MUGA), zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden; Ernstige hartklepaandoening;
16. (Vervolg van vorige) Basislijn LVEF onder de LLN gemeten door ECHO of de LLN van de instelling voor MUGA; Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 bpm op ECG in rust; QTcF >470 ms op twee of meer tijdstippen of andere factoren die het risico op QT-verlenging verhogen, zoals een familiegeschiedenis van het lange-QT-syndroom.
17. Oftalmologische aandoeningen als volgt: huidige of vroegere geschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie; of intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP)
18. Elk bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, hart-, lever- of nierziekte, actieve infectie (waaronder hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus [HIV]), actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie.
19. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.
20. Volbloedtransfusie in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
21. Er is bevestigd dat patiënt actief symptomatische pneumonitis heeft.
22. Uitgebreide bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan.
23. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
24. Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor HIV. Patiënten hoeven NIET op hiv te worden getest om zich in te schrijven voor een studie.
25. Bewijs van een andere significante klinische aandoening of laboratoriumbevinding die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.
26. Alleen voor de expansiecohorten: Voorafgaande behandeling met een MEK-remmer is niet toegestaan ​​in de expansiecohorten.