Selumetinibe e Olaparibe em Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade >/= 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Pacientes com câncer avançado que é refratário à terapia padrão, ou que recidivou após a terapia padrão ou não tem terapia padrão que aumenta a sobrevida em pelo menos três meses.
4. Os pacientes podem ter tratamentos de quimioterapia prévios ilimitados.
5. Para a fase de escalonamento de dose, os pacientes podem ter doença avaliável ou mensurável. Para câncer de ovário, se nenhuma doença mensurável estiver presente, as pacientes devem ter doença avaliável, como derrame pleural, ascite, com critérios CA-125 GCIG.
6. Para a fase de expansão da dose, os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST (Versão 1.1).
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ser critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) (versão 4.03) </= Grau 1 no momento da triagem (exceto alopecia).
9. Expectativa de vida >/= 16 semanas.
10. Função normal adequada de órgão e medula, conforme definido por: Hemoglobina >/= 10,0 g/dL sem transfusão de sangue dentro de 28 dias após o início do tratamento; Glóbulos brancos (WBC) >3 x 10^9/L; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3); Contagem de plaquetas >/= 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3); Bilirrubina sérica </= 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN); AST (SGOT) e ALT (SGPT) </= 2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser </= 5x LSN; Creatinina sérica CL>50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina - Creatinina CL (ml/min)=[Peso(kg)*(140 -Idade)*(0,85 para mulheres ou 1 para homens)/[72*creatinina sérica (mg/dL)].
11. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
12. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias do tratamento do estudo. A pós-menopausa é definida como: amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos; níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos; ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás; menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação; OU esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção altamente eficazes.
14. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar.
15. Critérios adicionais para coortes de escalonamento: A) Os pacientes devem ter RPA (incluindo KRAS, NRAS, NF1, HRAS e BRAF); B) O tratamento prévio com inibidores de MEK e/ou inibidores de PARP é permitido.
16. Critérios adicionais para coortes de expansão: A) Os pacientes devem ter câncer de ovário avançado ou recorrente histologicamente confirmado com RPA ou que tiveram progressão durante o tratamento anterior com inibidor de PARP, câncer de endométrio com RPA ou outros tipos de tumor sólido com RPA; B) Doença mensurável e acessível por biópsia; C) O paciente deve estar disposto a se submeter ao procedimento de biópsia; D) O tratamento prévio com inibidores de PARP é permitido.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
2. Inscrição prévia no presente estudo.
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as 4 semanas anteriores ao início da terapia.
4. Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Pequena cirurgia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da cirurgia.
5. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
6. Uso concomitante de indutores fortes (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados do CYP3A conhecidos (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
7. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil ). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
8. Uso concomitante de outra terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal (a terapia de reposição hormonal é aceitável), radioterapia (exceto paliativa), terapia biológica ou outro agente novo) ou vírus vivo e vacinas bacterianas vivas enquanto o paciente estiver recebendo o estudo medicamento. Inibidores e indutores fortes ou moderados de CYP3A não devem ser tomados com o tratamento do estudo; entretanto, se nenhuma outra medicação concomitante alternativa adequada estiver disponível, as reduções de dose podem ser permitidas sob monitoramento cuidadoso.
9. Hipersensibilidade grave conhecida a selumetinib ou olaparib, seus comparadores, medicamentos combinados ou qualquer excipiente destes medicamentos, ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinib ou olaparib, ou ao seu comparador.
10. História de outra malignidade primária, exceto para: A) Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >/= 3 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência; B) Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença; C) Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por ex. câncer cervical in situ; D) Câncer endometrial e ovariano síncrono é permitido, desde que o câncer endometrial seja presumido Estágio IA/B grau 1/2.
11. Qualquer toxicidade não resolvida (>/= CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior, excluindo alopecia.
12. Metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas ou compressão da medula espinhal, a menos que a condição tenha sido assintomática, tenha sido tratada com cirurgia e/ou radiação e esteja estável sem necessidade de corticosteróides nem medicamentos anticonvulsivantes por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo . Pacientes com histórico de metástases cerebrais devem ser submetidos a exames de imagem cerebral dentro de 4 semanas após o início da terapia e a cada reestadiamento.
13. Síndrome mielodisplásica conhecida/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
14. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas/amamentando ou que tenham potencial reprodutivo e não utilizem métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.
15. Condições cardíacas como segue: hipertensão não controlada (PA >/= 150/95 mmHg apesar da terapia médica); Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento; Angina não controlada - Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia medicamentosa; Insuficiência cardíaca sintomática Classe II-IV da NYHA, cardiomiopatia prévia ou atual ou doença cardíaca valvular grave; Cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, entre outros, o seguinte: cardiomiopatia hipertrófica conhecida ou cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida; Comprometimento moderado ou grave prévio da função sistólica ventricular esquerda (FEVE <45% na ecocardiografia ou equivalente no MUGA), mesmo que tenha ocorrido recuperação total; Doença cardíaca valvular grave;
16. (Continuação do anterior) LVEF basal abaixo do LIN medido pelo ECHO ou LLN da instituição para MUGA; Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso; QTcF >470ms em dois ou mais pontos no tempo ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT, como história familiar de síndrome do QT longo.
17. Condições oftalmológicas como as seguintes: história atual ou passada de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana; ou Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO)
18. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada (p. doença respiratória, cardíaca, hepática ou renal instável ou descompensada, infecção ativa (incluindo hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana [HIV]), diátese hemorrágica ativa ou transplante renal.
19. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou duplo transplante de sangue de cordão umbilical.
20. Transfusão de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo.
21. Confirma-se que o paciente tem pneumonia ativamente sintomática.
22. Doença pulmonar bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).
23. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
24. Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes sabidamente sorologicamente positivos para o HIV. Os pacientes NÃO precisam ser testados para HIV para se inscrever no estudo.
25. Evidência de qualquer outro distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
26. Apenas para as coortes de expansão: O tratamento prévio com qualquer inibidor de MEK não é permitido nas coortes de expansão.