Селуметиниб и олапариб при солидных опухолях

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст >/= 18 лет на момент начала обучения
3. Пациенты с распространенным раком, рефрактерным к стандартной терапии, либо с рецидивом после стандартной терапии, либо без стандартной терапии, увеличивающей выживаемость как минимум на три месяца.
4. Пациенты могут иметь неограниченное количество предшествующих курсов химиотерапии.
5. В фазе повышения дозы у пациентов может быть заболевание, поддающееся оценке или измерению. При раке яичников, если нет поддающегося измерению заболевания, пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание, такое как плевральный выпот, асцит, с критериями CA-125 GCIG.
6. Для фазы расширения дозы у пациентов должно быть по крайней мере одно место измеримого заболевания, как это определено критериями RECIST (версия 1.1).
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Все предшествующие проявления токсичности, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (версия 4.03) </= степени 1 на момент скрининга (за исключением алопеции).
9. Ожидаемая продолжительность жизни >/= 16 недель.
10. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга определяется следующим образом: гемоглобин >/= 10,0 г/дл без переливания крови в течение 28 дней после начала лечения; Лейкоциты (WBC) >3 x 10^9/л; Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >/= 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3); Количество тромбоцитов >/= 100 x 10^9/л (>100 000 на мм^3); Билирубин сыворотки </= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) </= 2,5 x ULN, если нет метастазов в печени, и в этом случае они должны быть </= 5x ULN; CL креатинина в сыворотке > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина - CL креатинина (мл/мин) = [Вес (кг) * (140 -Возраст)*(0,85 для женщин или 1 для мужчин)/[72*креатинин сыворотки (мг/дл)].
11. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
12. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней исследуемого лечения. Постменопауза определяется как: аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения; уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет; радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад; менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом > 1 года после последней менструации; ИЛИ хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
13. Пациентки детородного возраста должны использовать две высокоэффективные формы контрацепции.
14. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению.
15. Дополнительные критерии для эскалации когорт: A) Пациенты должны иметь RPA (включая KRAS, NRAS, NF1, HRAS и BRAF); Б) Допускается предварительное лечение ингибиторами МЕК и/или ингибиторами PARP.
16. Дополнительные критерии для расширения когорты: A) пациенты должны иметь гистологически подтвержденный прогрессирующий или рецидивирующий рак яичников с RPA или рак эндометрия с RPA или другие типы солидных опухолей с RPA, которые прогрессировали во время предшествующего лечения ингибиторами PARP; B) Измеримое и доступное для биопсии заболевание; C) Пациент должен быть готов пройти процедуру биопсии; Г) Допускается предварительное лечение ингибиторами PARP.

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 4 недель до начала терапии.
4. Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Малая операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Пациенты должны быть восстановлены от последствий хирургического вмешательства.
5. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
6. Одновременное применение с известными сильными (например, фенобарбиталом, энзалутамидом, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, карбамазепином, невирапином и зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
7. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, дилтиазема, флуконазола). ). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
8. Одновременное применение другой противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия (приемлема заместительная гормональная терапия), лучевая терапия (за исключением паллиативной), биологическая терапия или другой новый агент) или живые вирусные и живые бактериальные вакцины во время прохождения пациентом исследования медикамент. Сильные или умеренные ингибиторы и индукторы CYP3A не следует принимать вместе с исследуемым препаратом; однако, если нет других подходящих альтернативных сопутствующих препаратов, можно разрешить снижение дозы под тщательным наблюдением.
9. Известная тяжелая гиперчувствительность к селенутинибу или олапарибу, их препаратам сравнения или комбинированным препаратам или любому вспомогательному веществу этих лекарственных средств, или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу селенутинибу или олапарибу или их препарату сравнения.
10. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением: A) злокачественного новообразования, леченного с лечебной целью и без известного активного заболевания >/= 3 года до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива; B) Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания; C) Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, т.е. рак шейки матки in situ; D) Допускается синхронный рак эндометрия и яичников при условии, что рак эндометрия предполагается на стадии IA/B степени 1/2.
11. Любая нерешенная токсичность (>/= CTCAE степени 2) от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции.
12. Известные или подозреваемые метастазы в головной мозг или компрессию спинного мозга, за исключением случаев, когда состояние было бессимптомным, леченным с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии, и было стабильным без необходимости применения кортикостероидов или противосудорожных препаратов в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. . Пациентам с метастазами в головной мозг в анамнезе следует проводить визуализацию головного мозга в течение 4 недель после начала терапии и при каждом повторном определении.
13. Известный миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз или признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
14. Субъекты женского пола, которые беременны/кормят грудью или обладают репродуктивным потенциалом и не используют приемлемые методы контроля над рождаемостью.
15. Сердечные состояния: неконтролируемая гипертензия (АД >/= 150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию); острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения; Неконтролируемая стенокардия - II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозную терапию; Симптоматическая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, предшествовавшая или текущая кардиомиопатия или тяжелые клапанные пороки сердца; Предыдущая или текущая кардиомиопатия, включая, но не ограничиваясь, известную гипертрофическую кардиомиопатию или известную аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка; Умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка в анамнезе (ФВ ЛЖ <45% по данным эхокардиографии или эквивалентное по данным MUGA), даже если произошло полное восстановление; тяжелые клапанные пороки сердца;
16. (Продолжение предыдущего) Исходная ФВ ЛЖ ниже НГН, измеренной с помощью ECHO или НГН учреждения для MUGA; Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое; QTcF > 470 мс в двух или более временных точках или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT, такие как семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
17. Офтальмологические состояния: отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)/центральная серозная ретинопатия (CSR) или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе; или внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД)
18. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, сердечные, печеночные или почечные заболевания, активная инфекция (включая гепатит В, гепатит С, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]), активный геморрагический диатез или трансплантация почки.
19. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови.
20. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование.
21. У пациента подтвержден активный симптоматический пневмонит.
22. Обширное двустороннее заболевание легких на компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT).
23. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
24. Пациенты с ослабленным иммунитетом, т.е. пациентов, о которых известно, что они являются серологически положительными на ВИЧ. Пациентам НЕ нужно проходить тестирование на ВИЧ, чтобы записаться на исследование.
25. Доказательства любого другого значимого клинического расстройства или лабораторных данных, которые, по мнению исследователя, могут помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
26. Только для групп расширения: предварительное лечение любым ингибитором MEK не допускается в группах расширения.