Selumetinib och Olaparib i solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder >/= 18 år vid tidpunkten för studiestart
3. Patienter med avancerad cancer som är refraktär mot standardterapi, eller som antingen har återfallit efter standardterapi eller inte har någon standardterapi som ökar överlevnaden med minst tre månader.
4. Patienter kan ha obegränsat med tidigare kemoterapibehandlingar.
5. För dosökningsfasen kan patienter ha evaluerbar eller mätbar sjukdom. För äggstockscancer, om ingen mätbar sjukdom föreligger, bör patienter ha bedömbar sjukdom såsom pleurautgjutning, ascites, med CA-125 GCIG-kriterier.
6. För dosexpansionsfasen måste patienter ha minst ett ställe för mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST-kriterier (version 1.1).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
8. Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03) </= Grad 1 vid tidpunkten för screening (förutom alopeci).
9. Förväntad livslängd på >/= 16 veckor.
10. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen: Hemoglobin >/= 10,0 g/dL utan blodtransfusion inom 28 dagar efter påbörjad behandling; Vita blodkroppar (WBC) >3 x 10^9/L; Absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3); Trombocytantal >/= 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3); Serumbilirubin </= 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN); ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) </= 2,5 x ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara </= 5x ULN; Serumkreatinin CL>50 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance--Kreatinin CL (ml/min)=[Vikt(kg)*(140 -Ålder)*(0,85 för kvinnor eller 1 för män)/[72*serumkreatinin (mg/dL)].
11. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
12. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar efter studiebehandlingen. Postmenopausal definieras som: amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar; nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervall för kvinnor under 50; strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan; kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens; ELLER kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
13. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda två mycket effektiva former av preventivmedel.
14. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder.
15. Ytterligare kriterier för eskaleringskohorter: A) Patienter måste ha RPA (inklusive KRAS, NRAS, NF1, HRAS och BRAF); B) Tidigare behandling med MEK-hämmare och/eller PARP-hämmare är tillåten.
16. Ytterligare kriterier för expansionskohorter: A) Patienter måste ha histologiskt bekräftad avancerad eller återkommande äggstockscancer med RPA eller som hade progression under tidigare behandling med PARP-hämmare, endometriecancer med RPA eller andra solida tumörtyper med RPA; B) Mätbar och biopsitillgänglig sjukdom; C) Patienten måste vara villig att genomgå biopsi. D) Tidigare behandling med PARP-hämmare är tillåten.

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
2. Tidigare inskrivning i denna studie.
3. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under 4 veckor före behandlingsstart.
4. Nyligen genomförd större operation inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling. Mindre operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Patienterna måste återhämta sig från effekterna av operationen.
5. Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor innan studiebehandlingsstart.
6. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
7. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3A-hämmare, CYP3A-inhibitorer, ercifluxmyacin, erci. ). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
8. Samtidig användning av annan anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonell terapi (hormonersättningsterapi är acceptabelt), strålbehandling (förutom palliativ), biologisk terapi eller annat nytt medel) eller levande virus och levande bakteriella vacciner medan patienten får studien medicin. Starka eller måttliga CYP3A-hämmare och inducerare ska inte tas med studiebehandling; men om ingen annan lämplig alternativ samtidig medicinering finns tillgänglig, kan dosminskningar tillåtas under noggrann övervakning.
9. Känd allvarlig överkänslighet mot selumetinib eller olaparib, deras jämförelsemedel, eller kombinationsläkemedel eller något hjälpämne av dessa läkemedel, eller historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som selumetinib eller olaparib, eller deras jämförelsemedel.
10. Historik av en annan primär malignitet förutom: A) Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >/= 3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall; B) Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom; C) Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ; D) Synkron endometriecancer och äggstockscancer är tillåten, förutsatt att endometriecancer förmodas Steg IA/B grad 1/2.
11. Eventuell olöst toxicitet (>/= CTCAE grad 2) från tidigare anti-cancerterapi, exklusive alopeci.
12. Kända eller misstänkta hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression, såvida inte tillståndet har varit asymtomatiskt, har behandlats med kirurgi och/eller strålning och har varit stabilt utan behov av kortikosteroider eller antikonvulsiva mediciner i minst 4 veckor före den första dosen av studiemedicinering . Patienter med hjärnmetastaser i anamnesen bör genomgå hjärnavbildning inom 4 veckor efter behandlingsstart och vid varje återinsättning.
13. Känt myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på MDS/AML.
14. Kvinnliga försökspersoner som är gravida/ammar eller som har reproduktionspotential och som inte använder acceptabla preventivmedel.
15. Hjärttillstånd enligt följande: Okontrollerad hypertoni (BP >/= 150/95 mmHg trots medicinsk behandling); Akut koronarsyndrom inom 6 månader före behandlingsstart; Okontrollerad angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk terapi; Symtomatisk hjärtsvikt NYHA klass II-IV, tidigare eller aktuell kardiomyopati, eller allvarlig hjärtklaffsjukdom; Tidigare eller aktuell kardiomyopati inklusive men inte begränsat till följande: känd hypertrofisk kardiomyopati eller känd arytmogen högerkammarkardiomyopati; Tidigare måttlig eller allvarlig försämring av vänsterkammars systoliska funktion (LVEF <45 % på ekokardiografi eller motsvarande på MUGA) även om full återhämtning har skett; Allvarlig hjärtklaffsjukdom;
16. (Fortsättning från föregående) Baslinje LVEF under LLN mätt av ECHO eller institutionens LLN för MUGA; Förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens >100 bpm på EKG i vila; QTcF >470ms på två eller flera tidpunkter eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning, såsom familjehistoria med långt QT-syndrom.
17. Oftalmologiska tillstånd enligt följande: Aktuell eller tidigare historia av retinal pigmentepitelavlossning (RPED)/central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion; eller intraokulärt tryck (IOP) > 21 mmHg eller okontrollerat glaukom (oavsett IOP)
18. Alla tecken på en allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom (t. instabil eller okompenserad andnings-, hjärt-, lever- eller njursjukdom, aktiv infektion (inklusive hepatit B, hepatit C, humant immunbristvirus [HIV]), aktiva blödningsdiateser eller njurtransplantation.
19. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation.
20. Helblodstransfusion under de senaste 120 dagarna före inträde i studien.
21. Patienten har bekräftats ha aktivt symtomatisk pneumonit.
22. Omfattande bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning.
23. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
24. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för HIV. Patienter behöver INTE testas för HIV för att anmäla sig till studien.
25. Bevis på någon annan signifikant klinisk störning eller laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av studiebehandlingen eller tolkningen av patientsäkerheten eller studieresultaten.
26. Endast för expansionskohorter: Tidigare behandling med någon MEK-hämmare är inte tillåten i expansionskohorter.