急性骨髄芽球患者における IDH1/IDH2 変異頻度

急性骨髄性白血病 (AML) は、成熟細胞の蓄積を意味する不均一な癌です。 この白血病は、化学療法剤や同種骨髄移植による積極的な治療にもかかわらず再発率が高いため、ほとんどの患者の予後が悪いという特徴があります。 再発は、白血病幹細胞 (LSC) として知られる化学療法に耐性のある静止特性を持つ白血病細胞集団に起因する可能性があることが提案されています。 臨床試験では、診断よりも主要な LSC の割合が、AML による最悪の予後または最小残存病変と相関していることが示されました。

AML は成人で最も一般的であり、アメリカ大陸のすべての白血病タイプの約 40% を占めています。 メキシコの AML 患者の年齢の中央値は 32 歳で、他の国際的なシリーズよりも低くなっています。

AML は、FAB 分類 (フランス、アメリカ、イギリスの分類) に基づいて 8 つのサブタイプに分類できます。 FAB 分類は、形態学と細胞遺伝学に基づいています。 サブタイプは、白血病細胞のタイプとその成熟度に基づいて、M0 から M7 です。 使用される他の分類システムは、遺伝的/分子的変化または臨床予後に影響を与える可能性のある他の要因の存在に基づいて白血病のタイプを分類する世界保健機関 (WHO) のものです。 メキシコ総合病院は、形態学的、免疫表現型、遺伝的、時には分子的基準に基づいて白血病の種類を分類しています。

ゲノムおよび機能研究により、AML の発生中に協調する 2 つのクラスの変異が特定されました。 造血幹細胞に増殖および生存の優位性を与えるクラス I 変異。例としては、NRAS または KRAS 遺伝子の変異の発生、または受容体チロシンキナーゼ FLT3 に影響を与える変異があります。幹細胞。 これらの変異には、特定の転座が含まれます。このタイプの変異の例は、t(8;21) (AML1-ETO) に由来する遺伝子 MLL1 です。すべてのAMLの。

このような異常は、AML 患者の予後に影響を与えることが実証されています。 これらの遺伝子には、FLT3、NPM1、CEBPA、MLL、NRAS、KIT、WT1、RUNX1、TET2、IDH1/2、DNMT3A、ASXL1、PHF6 が含まれます。 たとえば、FLT3 の変異 (患者の 37% ～ 46%) は予後不良を示します。 逆に、NPM1 (患者の 48% ～ 53%) および CEBPA (患者の 13% ～ 15%) の変異は、予後が良好であることを示しています。 AML は、造血幹細胞 (HTC) の増殖と分化を調節するメカニズムに影響を与える遺伝的およびエピジェネティックな異常の進行性の蓄積に起因する腫瘍性クローン性疾患です。 ただし、記載されていない LSCs に対する緊急治療法を含む、LSCs の新しい治療薬に対する生存および化学療法抵抗性におけるこれらの変異の影響。 Hospital General de Mexico では、5 年後の LAM の予後はわずか 30% です。 このためには、メキシコ総合病院のメキシコ人患者の AML の発症または予後に寄与する可能性のある遺伝子の変異パターンを検出する必要があります。

最近、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH) を成文化する体細胞変異が同定されました。 これらの遺伝子は、イソクエン酸をα-ケトグルタル酸（α-KG）に変換する主要な代謝酵素をコードしています.15-16From どの IDH1 および IDH2 遺伝子が AML およびその他の種類の腫瘍で高頻度の変異を示すか。 IDH 変異は、主に活性部位の残基 (IDH1 R132、IDH2 R140、IDH2 R172 など) に影響を及ぼし、α-KG を 2-ヒドロキシグルタル酸 (2-HG) に異常に変換する正常な酵素機能の喪失をもたらします。

"Oncometabolyte" 2-HG は、ヒストン脱メチル化酵素や TET タンパク質などの主要なエピジェネティック制御因子を含む、複数の α-KG 依存性ジオキシゲナーゼを競合的に阻害する可能性があります。 その結果、IDH 変異は、ヒストンの全体的な変化や NDA メチル化を含むクロマチンの変化と関連しています。 これが、2017 年から 2019 年にメキシコ総合病院の血液学サービスに入る SMD および AML 患者の遺伝子のそのような変異 (IDH1/IDH2) を特定し、予後における臨床的影響を判断し、治療への反応を監視する必要がある理由です。 、そして予後と生存..