IDH1/IDH2-mutatiefrequentie bij acute myeloblastische patiënten

Acute myeloïde leukemie (AML) is een heterogene vorm van kanker die een accumulatie van rijpe cellen impliceert. Deze leukemie wordt gekenmerkt door een slechte prognose voor de meeste patiënten, aangezien ze een hoog terugvalpercentage hebben ondanks agressieve behandeling met chemotherapie en allogene beenmergtransplantatie. Er is voorgesteld dat terugval kan worden toegeschreven aan een populatie van leukemische cellen met rustige eigenschappen die resistent zijn tegen chemotherapie, bekend als leukemische stamcellen (LSC's). Klinische onderzoeken toonden een groot LSC-percentage aan dan de diagnose correleerde met de slechtste prognose of minimale resterende ziekte bij AML.

AML komt het meest voor bij volwassenen en vertegenwoordigt ongeveer 40% van alle soorten leukemie op het Amerikaanse continent. Bij Mexicaanse patiënten met AML is de leeftijdsmediaan 32 jaar, lager dan bij andere internationale series.

AML kan worden geclassificeerd in 8 subtypen op basis van de FAB-classificatie (Frans-Amerikaans-Britse classificatie). FAB-classificatie is gebaseerd op morfologie en cytogenetica. Subtypen zijn M0 tot M7, gebaseerd op het type leukemiecellen en hun rijpheid. Een ander classificatiesysteem dat wordt gebruikt, is dat van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat de soorten leukemie classificeert op basis van genetische/moleculaire verandering of het bestaan ​​van andere potentiële factoren die van invloed zijn op de klinische prognose. Het Hospital General de Mexico classificeert de leukemietypen op basis van morfologische, immunofenotype, genetische en soms moleculaire criteria.

Genomische en functionele studies hebben twee klassen mutaties geïdentificeerd die samenwerken tijdens de ontwikkeling van AML. Klasse I-mutaties, die proliferatie- en overlevingsvoordeel verlenen aan hematopoëtische stamcellen, een voorbeeld is het optreden van mutaties in NRAS- of KRAS-genen, of mutaties die receptortyrosinekinase FLT3 beïnvloeden. Klasse II-mutaties kenmerken zich door het bevorderen van zelfvernieuwing en het blokkeren van differentiatie van hematopoëtische stamcellen. Deze mutaties omvatten bepaalde translocatie, een voorbeeld van dit type mutaties is gen MLL1 afgeleid van t(8;21) (AML1-ETO). Grote mutaties in AML worden vaak gedetecteerd in cytogenetisch normale (CN) gevallen die 40% tot 50% vertegenwoordigen van alle AML.

Dergelijke afwijkingen hebben aangetoond dat ze de prognose van patiënten met AML beïnvloeden. Deze genen omvatten: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Mutaties in FLT3 (37%-46% van de patiënten) wijzen bijvoorbeeld op een slechte prognose. Integendeel, mutaties in NPM1 (48%-53% van de patiënten) en CEBPA (13% tot 15% van de patiënten) wijzen op een betere prognose. AML is een neoplastische klonale ziekte die ontstaat door progressieve accumulatie van genetische en epigenetische afwijkingen die mechanismen beïnvloeden die de proliferatie en differentiatie van hematopoietische stamcellen (HTC) reguleren. De impact van deze mutaties op overleving en chemoresistentie tegen nieuwe therapeutische middelen in LSC's, inclusief opkomende therapieën tegen LSC's, die niet zijn beschreven. In het Hospital General de Mexico is de prognose van LAM na 5 jaar slechts 30%. Hiervoor is het noodzakelijk om mutatiepatronen van genen te detecteren die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling of prognose van AML bij Mexicaanse patiënten van het Hospital General de México.

Onlangs zijn somatische mutaties geïdentificeerd die coderen voor isocitraatdehydrogenase (IDH). Deze genen codificeren belangrijke metabolische enzymen, die isocitraat omzetten in α-ketoglutaraat (α-KG).15-16Van welke IDH1- en IDH2-genen een hoge frequentie van mutaties in AML en andere typen tumoren presenteren. IDH-mutaties beïnvloeden voornamelijk residuen van de actieve plaats (bijvoorbeeld IDH1 R132, IDH2 R140 of IDH2 R172), resulterend in het normale verlies van de enzymatische functie waarbij α-KG abnormaal wordt omgezet in 2-hydroxiglutaraat (2-HG).

"Oncometabolyte" 2-HG kan competitief meerdere α-KG-afhankelijke dioxygenasen remmen, waaronder belangrijke epigenetische regulatoren zoals histonen, demethylasen en TET-eiwitten. Bijgevolg worden IDH-mutaties geassocieerd met chromatineveranderingen, waaronder globale verandering van histonen en NDA-methylering. Dit is de reden van de noodzaak om dergelijke mutaties van genen (IDH1/IDH2) te identificeren bij patiënten met SMD en AML die van 2017 tot 2019 de hematologiedienst van het Hospital General de Mexico binnengaan, en om de klinische impact op de prognose en monitoring van de respons op therapie te bepalen , evenals prognose en overleving ..