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急性成髓细胞患者的 IDH1/IDH2 突变频率

2017年6月28日 更新者：ADOLFO MARTINEZ TOVAR、Hospital General de Mexico

研究标题急性成髓细胞患者和骨髓增生异常综合征的 IDH1/IDH2 突变频率，对治疗的临床反应

这种白血病的特点是大多数患者预后不良，因为尽管使用化疗药物和同种异体骨髓移植进行了积极治疗，但他们的复发率很高。 有人提出，复发可归因于具有静止特性的白血病细胞群，这些细胞群具有对化疗有抵抗力的静止特性，称为白血病干细胞 (LSC)。 临床试验显示，主要 LSCs 百分比比诊断与 AML 的最差预后或微小残留病相关。

AML 在成人中最常见，约占美洲大陆所有白血病类型的 40%。 墨西哥 AML 患者的中位年龄为 32 岁，低于其他国际系列。 基因组和功能研究已经确定了两类突变，它们在 AML 发展过程中相互配合。

最近发现了体细胞突变，它们编码了异柠檬酸脱氢酶 (IDH)。 这些基因编码关键代谢酶，将异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸 (α-KG)。 15​​-16来自 其中 IDH1 和 IDH2 基因在 AML 和其他类型的肿瘤中呈现高频率突变。 IDH 突变主要影响活性位点残基（例如，IDH1 R132、IDH2 R140 或 IDH2 R172），导致正常的酶功能丧失，异常地将 α-KG 转化为 2-羟基戊二酸 (2-HG)。

“致癌代谢物”2-HG 可能竞争性抑制多种依赖于双加氧酶的 α-KG，包括关键的表观遗传调节因子，如组蛋白去甲基化酶和 TET 蛋白。 因此，IDH 突变与染色质改变相关，包括组蛋白的整体改变和 NDA 甲基化。 这就是为什么需要在 2017 年至 2019 年进入墨西哥总医院血液科的 SMD 和 AML 患者中识别此类基因突变 (IDH1/IDH2)，并确定对预后的临床影响和监测对治疗的反应，以及预后和生存。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

急性髓性白血病 (AML) 是一种异质性癌症，意味着成熟细胞的积累。 这种白血病的特点是大多数患者预后不良，因为尽管使用化疗药物和同种异体骨髓移植进行了积极治疗，但他们的复发率很高。 有人提出，复发可归因于具有静止特性的白血病细胞群，这些细胞群具有对化疗有抵抗力的静止特性，称为白血病干细胞 (LSC)。 临床试验显示，主要 LSCs 百分比比诊断与 AML 的最差预后或微小残留病相关。

AML 在成人中最常见，约占美洲大陆所有白血病类型的 40%。 墨西哥 AML 患者的中位年龄为 32 岁，低于其他国际系列。

AML可根据FAB分类（法国-美国-英国分类）分为8个亚型。 FAB 分类基于形态学和细胞遗传学。 根据白血病细胞的类型及其成熟度，亚型为 M0 至 M7。 使用的其他分类系统是世界卫生组织 (WHO) 的一种分类系统，该系统根据遗传/分子改变或影响临床预后的其他潜在因素的存在对白血病类型进行分类。 墨西哥总医院根据形态学、免疫表型、遗传和有时分子标准对白血病类型进行分类。

基因组和功能研究已经确定了两类突变，它们在 AML 发展过程中相互配合。 I 类突变，赋予造血干细胞增殖和生存优势，一个例子是 NRAS 或 KRAS 基因突变的发生，或影响受体酪氨酸激酶 FLT3 的突变。II 类突变的特征是促进造血干细胞的自我更新和阻断分化干细胞。 这些突变包括某些易位，此类突变的一个例子是来自 t(8;21) (AML1-ETO) 的基因 MLL1。AML 的主要突变通常在细胞遗传学正常 (CN) 病例中检测到，占 40% 至 50%所有反洗钱。

这种畸变已证明会影响 AML 患者的预后。 这些基因包括：FLT3、NPM1、CEBPA、MLL、NRAS、KIT、WT1、RUNX1、TET2、IDH1/2、DNMT3A、ASXL1、PHF6。 例如，FLT3 突变（37%-46% 的患者）表明预后不良。 相反，NPM1（48%-53% 的患者）和 CEBPA（13% 至 15% 的患者）突变表明预后较好。 AML 是一种肿瘤性克隆性疾病，起源于遗传和表观遗传畸变的逐渐积累，影响调节造血干细胞 (HTC) 增殖和分化的机制。 然而，这些突变对 LSC 中新治疗药物（包括针对 LSC 的紧急疗法）的生存和化学耐药性的影响尚未得到描述。 在墨西哥总医院，LAM 的 5 年预后仅为 30%。 为此，有必要检测可能有助于墨西哥总医院墨西哥患者发生 AML 或预后的基因突变模式。

最近发现了体细胞突变，它们编码了异柠檬酸脱氢酶 (IDH)。 这些基因编码关键代谢酶，将异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸 (α-KG)。 15​​-16来自 其中 IDH1 和 IDH2 基因在 AML 和其他类型的肿瘤中呈现高频率突变。 IDH 突变主要影响活性位点残基（例如，IDH1 R132、IDH2 R140 或 IDH2 R172），导致正常的酶功能丧失，异常地将 α-KG 转化为 2-羟基戊二酸 (2-HG)。

“致癌代谢物”2-HG 可能竞争性抑制多种依赖于双加氧酶的 α-KG，包括关键的表观遗传调节因子，如组蛋白去甲基化酶和 TET 蛋白。 因此，IDH 突变与染色质改变相关，包括组蛋白的整体改变和 NDA 甲基化。 这就是为什么需要在 2017 年至 2019 年进入墨西哥总医院血液科的 SMD 和 AML 患者中识别此类基因突变 (IDH1/IDH2)，并确定对预后的临床影响和监测对治疗的反应, 以及预后和生存..

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

100

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 墨西哥
      • Mexico City、墨西哥、06720
        • 招聘中
        • Ciudad de Mexico
        • 接触：
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 80年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

取样方法

非概率样本

研究人群

未经治疗的AML患者以形态学、遗传学、免疫表型分类。

描述

纳入标准：

根据 ICH/GCP 和国家地方法律签署书面知情同意书

白血病患者； >18 年 IDH 突变测试在诊断时进行

排除标准：

不继续治疗的患者。 根据 FAB 的 AML-M3 亚型

-

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 观测模型：仅案例
  • 时间观点：预期

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
白血病患者
在诊断时进行了 IDH 突变测试的成年 AML 患者。
遗传的：诊断时进行的 IDH 突变测试
观察测试结果

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
确定进入 HGM 血液学服务的 AML 患者 IDH1/IDH2 基因的突变频率及其对治疗反应的临床影响
大体时间：入学两年后
初诊时 AML 中具有 IDH 突变的患者人数
入学两年后

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Hospital General de Mexico

调查人员

  • 首席研究员：ADOLFO A Martinez Tovar, phD、Hospital General De Mexico

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (预期的)

2017年7月10日

初级完成 (预期的)

2019年12月31日

研究完成 (预期的)

2020年5月5日

研究注册日期

首次提交

2017年6月25日

首先提交符合 QC 标准的

2017年6月28日

首次发布 (实际的)

2017年7月2日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年7月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年6月28日

最后验证

2017年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • Hospital General de Mexico

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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