Frecuencia de mutación de IDH1/IDH2 en pacientes mieloblásticos agudos

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer heterogéneo que implica la acumulación de células maduras. Esta leucemia se caracteriza por un mal pronóstico para la mayoría de los pacientes, ya que tienen una alta tasa de recaída a pesar del tratamiento agresivo con agentes de quimioterapia y trasplante alogénico de médula ósea. Se ha propuesto que la recaída se puede atribuir a una población de células leucémicas con propiedades de reposo que son resistentes a la quimioterapia, conocidas como células madre leucémicas (LSC). Los ensayos clínicos mostraron un mayor porcentaje de LSC que el diagnóstico se correlacionó con el peor pronóstico o enfermedad residual mínima con LMA.

La AML es más común en adultos y representa alrededor del 40% de todos los tipos de leucemia en el continente americano. En pacientes mexicanos con LMA la mediana de edad es de 32 años, inferior a otras series internacionales.

La LMA se puede clasificar en 8 subtipos según la clasificación FAB (Clasificación franco-estadounidense-británica). La clasificación FAB se basa en la morfología y la citogenética. Los subtipos son M0 a M7, según el tipo de células leucémicas y su madurez. Otro sistema de clasificación utilizado es el de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que clasifica los tipos de leucemia en función de la alteración genética/molecular o la existencia de otros factores potenciales que afectan el pronóstico clínico. El Hospital General de México clasifica los tipos de leucemia con base en criterios morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y en ocasiones moleculares.

Los estudios genómicos y funcionales han identificado dos clases de mutaciones que cooperan durante el desarrollo de la LMA. Mutaciones de clase I, que confieren ventajas de proliferación y supervivencia a las células madre hematopoyéticas, un ejemplo es la aparición de mutaciones en los genes NRAS o KRAS, o mutaciones que afectan al receptor tirosina quinasa FLT3. Las mutaciones de clase II se caracterizan por promover la autorrenovación y bloquear la diferenciación de células hematopoyéticas. Células madre. Estas mutaciones incluyen ciertas translocaciones, un ejemplo de este tipo de mutaciones es el gen MLL1 derivado de t(8;21) (AML1-ETO). Las mutaciones principales en AML se detectan comúnmente en casos citogenéticamente normales (CN) que representan del 40% al 50%. de todas las LMA.

Tales aberraciones han demostrado tener un impacto en el pronóstico de los pacientes con LMA. Estos genes incluyen: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Por ejemplo, las mutaciones en FLT3 (37%-46% de los pacientes) indican un mal pronóstico. Por el contrario, las mutaciones en NPM1 (48%-53% de los pacientes) y CEBPA (13%-15% de los pacientes) indican un mejor pronóstico. La AML es una enfermedad clonal neoplásica que se origina por la acumulación progresiva de aberraciones genéticas y epigenéticas que afectan los mecanismos que regulan la proliferación y diferenciación de las células del tronco hematopoyético (HTC). Sin embargo, el impacto de estas mutaciones en la supervivencia y la quimiorresistencia a nuevos agentes terapéuticos en LSC, incluidas las terapias emergentes contra LSC, no se han descrito. En el Hospital General de México, el pronóstico de LAM a 5 años es solo del 30%. Para ello, es necesario detectar patrones de mutación de genes que puedan contribuir al desarrollo o pronóstico de LMA en pacientes mexicanos del Hospital General de México.

Recientemente se han identificado mutaciones somáticas que codifican para isocitrato deshidrogenasa (IDH). Estos genes codifican enzimas metabólicas clave, que convierten el isocitrato en α-cetoglutarato (α-KG).15-16De cuyos genes IDH1 e IDH2 presentan alta frecuencia de mutaciones en LMA y otros tipos de tumores. Las mutaciones de IDH afectan principalmente a los residuos del sitio activo (por ejemplo, IDH1 R132, IDH2 R140 o IDH2 R172), lo que resulta en la pérdida de la función enzimática normal que convierte anormalmente α-KG en 2-hidroxiglutarato (2-HG).

El "oncometabolito" 2-HG puede inhibir competitivamente múltiples dioxigenasas dependientes de α-KG, incluidos reguladores epigenéticos clave como histonas desmetilasas y proteínas TET. En consecuencia, las mutaciones de IDH están asociadas con alteraciones de la cromatina, incluida la alteración global de las histonas y la metilación de NDA. Esta es la razón de la necesidad de identificar dichas mutaciones de genes (IDH1/IDH2) en pacientes con SMD y LMA que ingresaron al servicio de Hematología del Hospital General de México de 2017 a 2019, y determinar el impacto clínico en el pronóstico y seguimiento de la respuesta a la terapia. , así como el pronóstico y la supervivencia.