Częstość mutacji IDH1/IDH2 u pacjentów z ostrymi mieloblastami

Ostra białaczka szpikowa (AML) to heterogenny nowotwór, w którym dochodzi do nagromadzenia dojrzałych komórek. Białaczka ta charakteryzuje się złym rokowaniem u większości pacjentów, ponieważ pomimo agresywnego leczenia chemioterapią i allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego mają oni wysoki odsetek nawrotów. Zaproponowano, że nawrót można przypisać populacji komórek białaczkowych o właściwościach spoczynkowych, które są oporne na chemioterapię, znanych jako białaczkowe komórki macierzyste (LSC). Badania kliniczne wykazały, że większy odsetek LSC niż diagnoza korelował z najgorszym rokowaniem lub minimalną chorobą resztkową z AML.

AML występuje najczęściej u dorosłych i stanowi około 40% wszystkich rodzajów białaczki na kontynencie amerykańskim. U meksykańskich pacjentów z AML mediana wieku wynosi 32 lata i jest niższa niż w przypadku innych międzynarodowych serii.

AML można podzielić na 8 podtypów w oparciu o klasyfikację FAB (klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska). Klasyfikacja FAB opiera się na morfologii i cytogenetyce. Podtypy to od M0 do M7, w zależności od rodzaju komórek białaczkowych i ich dojrzałości. Innym stosowanym systemem klasyfikacji jest system Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), który klasyfikuje rodzaje białaczki na podstawie zmian genetycznych/molekularnych lub istnienia innych potencjalnych czynników wpływających na rokowanie kliniczne. Hospital General de Mexico klasyfikuje typy białaczki na podstawie kryteriów morfologicznych, immunofenotypowych, genetycznych, a czasami molekularnych.

Badania genomiczne i funkcjonalne zidentyfikowały dwie klasy mutacji, które współpracują podczas rozwoju AML. Mutacje klasy I, które zapewniają hematopoetycznym komórkom macierzystym przewagę proliferacyjną i przeżywalność, przykładem jest występowanie mutacji w genach NRAS lub KRAS, czy mutacje wpływające na receptor kinazy tyrozynowej FLT3. Mutacje klasy II charakteryzują się promowaniem samoodnawiania i blokowaniem różnicowania komórek krwiotwórczych komórki macierzyste. Mutacje te obejmują pewną translokację, przykładem tego typu mutacji jest gen MLL1 pochodzący z t(8;21) (AML1-ETO). Główne mutacje w AML są powszechnie wykrywane w przypadkach cytogenetycznie prawidłowych (CN), co stanowi od 40% do 50% wszystkich AML.

Takie aberracje wykazały wpływ na rokowanie pacjentów z AML. Geny te obejmują: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Na przykład mutacje w FLT3 (37%-46% pacjentów) wskazują na złe rokowanie. Przeciwnie, mutacje w NPM1 (48%-53% pacjentów) i CEBPA (13%-15% pacjentów) wskazują na lepsze rokowanie. AML jest nowotworową chorobą klonalną wywodzącą się z postępującej kumulacji aberracji genetycznych i epigenetycznych wpływających na mechanizmy regulujące proliferację i różnicowanie krwiotwórczych komórek pnia (HTC). Jednak wpływ tych mutacji na przeżycie i oporność na chemioterapię na nowe środki terapeutyczne w LSC, w tym nowe terapie przeciwko LSC, które nie zostały opisane. W Hospital General de Mexico prognoza LAM po 5 latach wynosi tylko 30%. W tym celu konieczne jest wykrycie wzoru mutacji genów, które mogą przyczynić się do rozwoju lub rokowania AML u meksykańskich pacjentów Hospital General de México.

Niedawno zidentyfikowano mutacje somatyczne, które kodują dehydrogenazę izocytrynianową (IDH). Geny te kodują kluczowe enzymy metaboliczne, które przekształcają izocytrynian w α-ketoglutaran (α-KG).15-16Od które geny IDH1 i IDH2 wykazują wysoką częstość mutacji w AML i innych typach nowotworów. Mutacje IDH wpływają głównie na reszty miejsc aktywnych (na przykład IDH1 R132, IDH2 R140 lub IDH2 R172), powodując utratę normalnej funkcji enzymatycznej, nieprawidłowo przekształcając α-KG w 2-hydroksyglutaran (2-HG).

„Oncometabolyte” 2-HG może konkurencyjnie hamować wiele dioksygenaz zależnych od α-KG, w tym kluczowe regulatory epigenetyczne, takie jak demetylazy histonów i białka TET. W konsekwencji mutacje IDH są związane ze zmianami chromatyny, w tym globalną zmianą histonów i metylacją NDA. Wynika to z konieczności identyfikacji takich mutacji genów (IDH1/IDH2) u pacjentów z SMD i AML rozpoczynających służbę hematologiczną Hospital General de Mexico w latach 2017-2019 oraz określenia wpływu klinicznego na rokowanie i monitorowanie odpowiedzi na terapię , a także rokowanie i przeżycie..