Frequência de mutação IDH1/IDH2 em pacientes mieloblásticos agudos

A leucemia mielóide aguda (LMA) é um câncer heterogêneo que implica acúmulo de células maduras. Esta leucemia é caracterizada por um mau prognóstico para a maioria dos pacientes, pois apresentam uma alta taxa de recidiva, apesar do tratamento agressivo com agentes quimioterápicos e transplante alogênico de medula óssea. Foi proposto que a recidiva pode ser atribuída a uma população de células leucêmicas com propriedades de quiescência que são resistentes à quimioterapia, conhecidas como células-tronco leucêmicas (LSCs). Ensaios clínicos mostraram uma maior porcentagem de LSCs do que o diagnóstico correlacionado com pior prognóstico ou doença residual mínima com LMA.

A LMA é mais comum em adultos e representa cerca de 40% de todos os tipos de leucemia no continente americano. Em pacientes mexicanos com LMA, a mediana de idade é de 32 anos, inferior a outras séries internacionais.

A LMA pode ser classificada em 8 subtipos com base na classificação FAB (classificação franco-americana-britânica). A classificação FAB é baseada na morfologia e na citogenética. Os subtipos são M0 a M7, com base no tipo de células de leucemia e sua maturidade. Outro sistema de classificação utilizado é o da Organização Mundial da Saúde (OMS) que classifica os tipos de leucemia com base na alteração genética/molecular ou na existência de outros fatores potenciais com impacto no prognóstico clínico. O Hospital General de Mexico classifica os tipos de leucemia com base em critérios morfológicos, imunofenotípicos, genéticos e às vezes moleculares.

Estudos genômicos e funcionais identificaram duas classes de mutações, que cooperam durante o desenvolvimento da LMA. Mutações de classe I, que conferem vantagem proliferativa e de sobrevivência às células-tronco hematopoiéticas, um exemplo é a ocorrência de mutações nos genes NRAS ou KRAS, ou mutações que afetam o receptor tirosina quinase FLT3. células-tronco. Essas mutações incluem certa translocação, um exemplo desse tipo de mutação é o gene MLL1 derivado de t(8;21) (AML1-ETO). As principais mutações na AML são comumente detectadas em casos citogeneticamente normais (CN) representando 40% a 50% de todos os AML.

Tais aberrações demonstraram impacto no prognóstico de pacientes com LMA. Esses genes incluem: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Por exemplo, mutações no FLT3 (37%-46% dos pacientes) indicam mau prognóstico. Ao contrário, mutações em NPM1 (48%-53% dos pacientes) e CEBPA (13% a 15% dos pacientes) indicam um melhor prognóstico. LMA é uma doença clonal neoplásica que se origina do acúmulo progressivo de aberrações genéticas e epigenéticas que afetam os mecanismos reguladores da proliferação e diferenciação das células tronco hematopoiéticas (CTH). No entanto, o impacto dessas mutações na sobrevida e resistência quimioterápica a novos agentes terapêuticos em LSCs, incluindo terapias emergentes contra LSCs, não foi descrito. No Hospital General de Mexico, o prognóstico de LAM em 5 anos é de apenas 30%. Para isso, é necessário detectar padrão de mutação de genes que possam contribuir para o desenvolvimento ou prognóstico de LMA em pacientes mexicanos do Hospital General de México.

Recentemente, foram identificadas mutações somáticas que codificam a isocitrato desidrogenase (IDH). Esses genes codificam as principais enzimas metabólicas, que convertem o isocitrato em α-cetoglutarato (α-KG).15-16De cujos genes IDH1 e IDH2 apresentam alta frequência de mutações na LMA e em outros tipos de tumores. As mutações IDH afetam principalmente os resíduos do sítio ativo (por exemplo, IDH1 R132, IDH2 R140 ou IDH2 R172), resultando na perda normal da função enzimática, convertendo anormalmente α-KG em 2-hidroxiglutarato (2-HG).

O "oncometabólito" 2-HG pode inibir competitivamente várias dioxigenases dependentes de α-KG, incluindo reguladores epigenéticos chave como histonas demetilases e proteínas TET. Consequentemente, as mutações do IDH estão associadas a alterações da cromatina, incluindo alteração global das histonas e metilação do NDA. Esta é a razão da necessidade de identificar tais mutações de genes (IDH1/IDH2) em pacientes com SMD e AML que ingressaram no serviço de Hematologia do Hospital General de Mexico de 2017 a 2019 e determinar o impacto clínico no prognóstico e monitorar a resposta à terapia , bem como prognóstico e sobrevida.