IDH1/IDH2 mutationshyppighed hos akutte myeloblastiske patienter

Akut myeloid leukæmi (AML) er en heterogen cancer, der indebærer ophobning af modne celler. Denne leukæmi er kendetegnet ved en dårlig prognose for de fleste patienter, da de har en høj tilbagefaldsrate på trods af aggressiv behandling med kemoterapimidler og allogen knoglemarvstransplantation. Det er blevet foreslået, at tilbagefald kan tilskrives en leukæmicellepopulation med hvileegenskaber, der er resistente over for kemoterapi, kendt som leukæmi-stamceller (LSC'er). Kliniske forsøg viste en større LSC-procent end diagnose korreleret med værste prognose eller minimal resterende sygdom med AML.

AML er mest almindelig hos voksne og repræsenterer omkring 40% af alle leukæmityper på det amerikanske kontinent. Hos mexicanske patienter med AML er medianen 32 år, lavere end andre internationale serier.

AML kan klassificeres i 8 undertyper baseret på FAB-klassificering (fransk-amerikansk-britisk klassificering). FAB-klassificering er baseret på morfologi og cytogenetisk. Undertyper er M0 til M7, baseret på typen af ​​leukæmiceller og deres modenhed. Et andet klassifikationssystem, der anvendes, er det fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO), der klassificerer typerne af leukæmi baseret på genetiske/molekylære ændringer eller eksistensen af ​​andre potentielle faktorer, der påvirker den kliniske prognose. Hospital General de Mexico klassificerer leukæmityperne baseret på morfologiske, immunfænotype, genetiske og nogle gange i molekylære kriterier.

Genomiske og funktionelle undersøgelser har identificeret to klasser af mutationer, som samarbejder under AML-udvikling. Klasse I-mutationer, som giver hæmatopoietiske stamceller proliferativ og overlevelsesfordel, et eksempel er forekomsten af ​​mutationer i NRAS- eller KRAS-gener eller mutationer, der påvirker receptortyrosinkinase FLT3. Klasse II-mutationer er karakteriseret ved at fremme selvfornyelse og blokering af differentiering af hæmatopoietisk stamceller. Disse mutationer omfatter visse translokationer, et eksempel på denne type mutationer er gen MLL1 afledt af t(8;21) (AML1-ETO). Større mutationer i AML påvises almindeligvis i cytogenetisk normale (CN) tilfælde, der repræsenterer 40 % til 50 % af alle AML.

Sådanne afvigelser har vist, at de påvirker prognosen for patienter med AML. Disse gener inkluderer: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. For eksempel indikerer mutationer i FLT3 (37%-46% af patienterne) dårlig prognose. Tværtimod indikerer mutationer i NPM1 (48%-53% af patienterne) og CEBPA (13% til 15% af patienterne) en bedre prognose. AMLis en neoplastisk klonal sygdom, der stammer fra progressiv akkumulering af genetiske og epigenetiske afvigelser, der påvirker mekanismer, der regulerer proliferation og differentiering af hæmatopoietiske stamceller (HTC). Imidlertid er virkningen af ​​disse mutationer i overlevelse og kemo-resistens over for nye terapeutiske midler i LSC'er, herunder nye terapier mod LSC'er, som ikke er blevet beskrevet. I Hospital General de Mexico er prognosen for LAM ved 5 år kun 30%. Til dette er det nødvendigt at detektere mutationsmønster af gener, der kan bidrage til AML-udvikling eller prognose hos mexicanske patienter på Hospital General de México.

Somatiske mutationer er blevet identificeret for nylig, der kodificerer for isocitrat dehydrogenase (IDH). Disse gener kodificerer metaboliske nøgleenzymer, som omdanner isocitrat til α-ketoglutarat (α-KG).15-16Fra hvilke IDH1- og IDH2-gener præsenterer en høj frekvens af mutationer i AML og andre typer tumorer. IDH-mutationer påvirker hovedsageligt rester af det aktive sted (for eksempel IDH1 R132, IDH2 R140 eller IDH2 R172), hvilket resulterer i, at det normale enzymfunktionstab unormalt omdanner α-KG til 2-hydroxiglutarat (2-HG).

"Oncometabolyte" 2-HG kan kompetitivt hæmme flere α-KG-afhængige dioxygenaser, herunder vigtige epigenetiske regulatorer som histondemethylaser og TET-proteiner. Følgelig er IDH-mutationer forbundet med kromatinændringer, herunder global ændring af histoner og NDA-methylering. Dette er årsagen til behovet for at identificere sådanne mutationer af gener (IDH1/IDH2) hos patienter med SMD og AML, der kommer ind i hæmatologitjenesten på Hospital General de Mexico fra 2017 til 2019, og bestemme klinisk indvirkning i prognose og overvågning af respons på terapi , samt prognose og overlevelse..