IDH1/IDH2 mutationsfrekvens hos akuta myeloblastiska patienter

Akut myeloid leukemi (AML) är en heterogen cancer som innebär ackumulering av mogna celler. Denna leukemi kännetecknas av en dålig prognos för de flesta patienter, eftersom de har en hög återfallsfrekvens trots aggressiv behandling med kemoterapimedel och allogen benmärgstransplantation. Det har föreslagits att återfall kan tillskrivas en population av leukemiceller med viloegenskaper som är resistenta mot kemoterapi, så kallade leukemiska stamceller (LSC). Kliniska prövningar visade en större LSC-procent än diagnos korrelerad med sämsta prognos eller minimal kvarvarande sjukdom med AML.

AML är vanligast hos vuxna och representerar cirka 40 % av alla leukemityper på den amerikanska kontinenten. Hos mexikanska patienter med AML är medianen 32 år, lägre än andra internationella serier.

AML kan klassificeras i 8 undertyper baserat på FAB-klassificering (fransk-amerikansk-brittisk klassificering). FAB-klassificering är baserad på morfologi och cytogenetisk. Undertyper är M0 till M7, baserat på typen av leukemiceller och deras mognad. Andra klassificeringssystem som används är det från Världshälsoorganisationen (WHO) som klassificerar typer av leukemi baserat på genetiska/molekylära förändringar eller förekomsten av andra potentiella faktorer som påverkar klinisk prognos. Hospital General de Mexico klassificerar leukemityperna baserat på morfologiska, immunfenotypiska, genetiska och ibland molekylära kriterier.

Genomiska och funktionella studier har identifierat två klasser av mutationer, som samverkar under AML-utveckling. Klass I-mutationer, som ger hematopoetiska stamceller proliferativ och överlevnadsfördel, ett exempel är förekomsten av mutationer i NRAS- eller KRAS-gener, eller mutationer som påverkar receptortyrosinkinas FLT3. Klass II-mutationer kännetecknas av att de främjar självförnyelse och blockerar differentiering av hematopoetisk stamceller. Dessa mutationer inkluderar viss translokation, ett exempel på denna typ av mutationer är genen MLL1 härledd från t(8;21) (AML1-ETO). Större mutationer i AML detekteras vanligtvis i cytogenetiskt normala (CN) fall som representerar 40 % till 50 % av alla AML.

Sådana avvikelser har visat påverkande prognos för patienter med AML. Dessa gener inkluderar: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Till exempel indikerar mutationer i FLT3 (37%-46% av patienterna) dålig prognos. Tvärtom, mutationer i NPM1 (48%-53% av patienterna) och CEBPA (13% till 15% av patienterna) indikerar en bättre prognos. AMLis en neoplastisk klonal sjukdom som härrör från progressiv ackumulering av genetiska och epigenetiska avvikelser som påverkar mekanismer som reglerar proliferation och differentiering av hematopoetiska stamceller (HTC). Men effekterna av dessa mutationer i överlevnad och kemo-resistens mot nya terapeutiska medel i LSCs, inklusive framväxande terapier mot LSCs, som inte har beskrivits. På Hospital General de Mexico är prognosen för LAM vid 5 år endast 30%. För detta är det nödvändigt att detektera mutationsmönster av gener som kan bidra till AML-utveckling eller prognos hos mexikanska patienter på Hospital General de México.

Somatiska mutationer har nyligen identifierats som kodifierar för isocitratdehydrogenas (IDH). Dessa gener kodar metaboliska nyckelenzymer, som omvandlar isocitrat till α-ketoglutarat (α-KG).15-16Från vilka IDH1- och IDH2-gener presenterar en hög frekvens av mutationer i AML och andra typer av tumörer. IDH-mutationer påverkar huvudsakligen rester av aktiva ställen (till exempel IDH1 R132, IDH2 R140 eller IDH2 R172), vilket resulterar i att den normala enzymatiska funktionsförlusten onormalt omvandlar α-KG till 2-hydroxiglutarat (2-HG).

"Oncometabolyte" 2-HG kan kompetitivt hämma flera α-KG-beroende dioxygenaser, inklusive viktiga epigenetiska regulatorer som histondemetylaser och TET-proteiner. Följaktligen är IDH-mutationer associerade med kromatinförändringar inklusive global förändring av histoner och NDA-metylering. Detta är anledningen till behovet av att identifiera sådana mutationer av gener (IDH1/IDH2) hos patienter med SMD och AML som går in i hematologitjänsten vid Hospital General de Mexico från 2017 till 2019, och bestämma klinisk påverkan på prognos och övervakning av svaret på behandlingen , samt prognos och överlevnad..