Fréquence des mutations IDH1/IDH2 chez les patients myéloblastiques aigus

La leucémie aiguë myéloïde (LMA) est un cancer hétérogène impliquant une accumulation de cellules matures. Cette leucémie est caractérisée par un mauvais pronostic pour la plupart des patients, car ils ont un taux de rechute élevé malgré un traitement agressif avec des agents de chimiothérapie et une allogreffe de moelle osseuse. Il a été proposé que la rechute puisse être attribuée à une population de cellules leucémiques avec des propriétés de quiescence qui sont résistantes à la chimiothérapie, appelées cellules souches leucémiques (LSC). Les essais cliniques ont montré un pourcentage important de LSC par rapport au diagnostic corrélé au pire pronostic ou à une maladie résiduelle minimale avec AML.

L'AML est plus fréquente chez les adultes et représente environ 40 % de tous les types de leucémie sur le continent américain. Chez les patients mexicains atteints de LMA, l'âge médian est de 32 ans, inférieur à celui des autres séries internationales.

La LAM peut être classée en 8 sous-types selon la Classification FAB (Classification Franco-Américaine-Britannique). La classification FAB est basée sur la morphologie et la cytogénétique. Les sous-types sont M0 à M7, en fonction du type de cellules leucémiques et de leur maturité. L'autre système de classification utilisé est celui de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) qui classe les types de leucémie en fonction de l'altération génétique/moléculaire ou de l'existence d'autres facteurs potentiels ayant un impact sur le pronostic clinique. L'Hôpital général de Mexico classe les types de leucémie en fonction de critères morphologiques, immunophénotypiques, génétiques et parfois moléculaires.

Des études génomiques et fonctionnelles ont identifié deux classes de mutations, qui coopèrent au cours du développement de la LAM. Les mutations de classe I, qui confèrent un avantage prolifératif et de survie aux cellules souches hématopoïétiques, un exemple est la survenue de mutations dans les gènes NRAS ou KRAS, ou de mutations affectant le récepteur tyrosine kinase FLT3. Les mutations de classe II se caractérisent par la promotion de l'auto-renouvellement et le blocage de la différenciation des cellules hématopoïétiques. cellules souches. Ces mutations comprennent certaines translocations, un exemple de ce type de mutations est le gène MLL1 dérivé de t(8;21) (AML1-ETO). Les mutations majeures de la LAM sont couramment détectées dans les cas cytogénétiquement normaux (CN) représentant 40 % à 50 % de toutes les LAM.

De telles aberrations ont démontré un impact sur le pronostic des patients atteints de LAM. Ces gènes comprennent : FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Par exemple, des mutations dans FLT3 (37 % à 46 % des patients) indiquent un mauvais pronostic. Au contraire, les mutations de NPM1 (48% à 53% des patients) et de CEBPA (13% à 15% des patients) indiquent un meilleur pronostic. L'AML est une maladie clonale néoplasique qui trouve son origine dans l'accumulation progressive d'aberrations génétiques et épigénétiques affectant les mécanismes régulant la prolifération et la différenciation des cellules du tronc hématopoïétique (HTC). Cependant, l'impact de ces mutations sur la survie et la chimiorésistance à de nouveaux agents thérapeutiques dans les LSC, y compris les thérapies émergentes contre les LSC, n'a pas été décrit. A l'Hospital General de Mexico, le pronostic de LAM à 5 ans n'est que de 30%. Pour cela, il est nécessaire de détecter le schéma de mutation des gènes pouvant contribuer au développement ou au pronostic de la LAM chez les patients mexicains de l'Hôpital général de México.

Des mutations somatiques ont été identifiées récemment qui codifient pour l'isocitrate déshydrogénase (IDH). Ces gènes codifient des enzymes métaboliques clés, qui convertissent l'isocitrate en α-cétoglutarate (α-KG).15-16 dont les gènes IDH1 et IDH2 présentent une fréquence élevée de mutations dans la LAM et d'autres types de tumeurs. Les mutations IDH affectent principalement les résidus du site actif (par exemple, IDH1 R132, IDH2 R140 ou IDH2 R172), entraînant la perte normale de la fonction enzymatique convertissant anormalement l'α-KG en 2-hydroxyglutarate (2-HG).

"Oncometabolyte" 2-HG peut inhiber de manière compétitive plusieurs dioxygénases dépendantes de l'α-KG, y compris des régulateurs épigénétiques clés comme les histones déméthylases et les protéines TET. Par conséquent, les mutations IDH sont associées à des altérations de la chromatine, notamment une altération globale des histones et la méthylation de la NDA. C'est la raison de la nécessité d'identifier de telles mutations de gènes (IDH1/IDH2) chez les patients atteints de SMD et d'AML entrant dans le service d'hématologie de l'Hôpital général de Mexico de 2017 à 2019, et de déterminer l'impact clinique sur le pronostic et le suivi de la réponse au traitement. , ainsi que le pronostic et la survie..