Frequenza di mutazione IDH1/IDH2 in pazienti mieloblastici acuti

La leucemia mieloide acuta (AML) è un tumore eterogeneo che implica l'accumulo di cellule mature. Questa leucemia è caratterizzata da una prognosi sfavorevole per la maggior parte dei pazienti, poiché hanno un alto tasso di recidiva nonostante il trattamento aggressivo con agenti chemioterapici e trapianto allogenico di midollo osseo. È stato proposto che la ricaduta possa essere attribuita a una popolazione di cellule leucemiche con proprietà di quiescenza resistenti alla chemioterapia, note come cellule staminali leucemiche (LSC). Gli studi clinici hanno mostrato una percentuale maggiore di LSC rispetto alla diagnosi correlata con la prognosi peggiore o la malattia minima residua con AML.

L'AML è più comune negli adulti e rappresenta circa il 40% di tutti i tipi di leucemia nel continente americano. Nei pazienti messicani con AML l'età mediana è di 32 anni, inferiore a quella di altre serie internazionali.

L'AML può essere classificato in 8 sottotipi basati sulla classificazione FAB (classificazione franco-americana-britannica). La classificazione FAB si basa sulla morfologia e sulla citogenetica. I sottotipi vanno da M0 a M7, in base al tipo di cellule leucemiche e alla loro maturità. Altro sistema di classificazione utilizzato è quello dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che classifica i tipi di leucemia in base all'alterazione genetica/molecolare o all'esistenza di altri potenziali fattori che incidono sulla prognosi clinica. L'Hospital General de Mexico classifica i tipi di leucemia in base a criteri morfologici, immunofenotipici, genetici e talvolta molecolari.

Studi genomici e funzionali hanno identificato due classi di mutazioni, che cooperano durante lo sviluppo dell'AML. Mutazioni di classe I, che conferiscono vantaggio proliferativo e di sopravvivenza alle cellule staminali ematopoietiche, un esempio è il verificarsi di mutazioni nei geni NRAS o KRAS o mutazioni che interessano il recettore tirosina chinasi FLT3. Le mutazioni di classe II caratterizzano per promuovere l'auto-rinnovamento e bloccare la differenziazione delle cellule staminali. Queste mutazioni includono alcune traslocazioni, un esempio di questo tipo di mutazioni è il gene MLL1 derivato da t(8;21) (AML1-ETO). Le principali mutazioni nella LMA sono comunemente rilevate in casi citogeneticamente normali (CN) che rappresentano dal 40% al 50% di tutte le AML.

Tali aberrazioni hanno dimostrato un impatto sulla prognosi dei pazienti con AML. Questi geni includono: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Ad esempio, le mutazioni in FLT3 (37% -46% dei pazienti) indicano una prognosi infausta. Al contrario, le mutazioni in NPM1 (48%-53% dei pazienti) e CEBPA (dal 13% al 15% dei pazienti) indicano una prognosi migliore. AMLis una malattia clonale neoplastica che origina dal progressivo accumulo di aberrazioni genetiche ed epigenetiche che influenzano i meccanismi che regolano la proliferazione e la differenziazione delle cellule del tronco ematopoietico (HTC). Tuttavia, l'impatto di queste mutazioni sulla sopravvivenza e sulla chemioresistenza a nuovi agenti terapeutici nelle LSC, comprese le terapie emergenti contro le LSC, che non sono state descritte. Nell'Hospital General de Mexico, la prognosi della LAM a 5 anni è solo del 30%. Per questo, è necessario rilevare il pattern di mutazione dei geni che possono contribuire allo sviluppo o alla prognosi dell'AML nei pazienti messicani dell'Hospital General de México.

Recentemente sono state identificate mutazioni somatiche che codificano per l'isocitrato deidrogenasi (IDH). Questi geni codificano enzimi metabolici chiave, che convertono l'isocitrato in α-chetoglutarato (α-KG).15-16Da quali geni IDH1 e IDH2 presentano un'alta frequenza di mutazioni nell'AML e in altri tipi di tumori. Le mutazioni IDH interessano principalmente i residui del sito attivo (ad esempio, IDH1 R132, IDH2 R140 o IDH2 R172), con conseguente perdita della normale funzione enzimatica che converte in modo anomalo α-KG in 2-idrossiglutarato (2-HG).

Il 2-HG "oncometabolita" può inibire in modo competitivo più diossigenasi dipendenti da α-KG, inclusi regolatori epigenetici chiave come istoni demetilasi e proteine ​​​​TET. Di conseguenza, le mutazioni IDH sono associate ad alterazioni della cromatina inclusa l'alterazione globale degli istoni e la metilazione dell'NDA. Questo è il motivo della necessità di identificare tali mutazioni dei geni (IDH1/IDH2) nei pazienti con SMD e AML entrati nel servizio di ematologia dell'Hospital General de Mexico dal 2017 al 2019, e determinare l'impatto clinico nella prognosi e nel monitoraggio della risposta alla terapia , così come la prognosi e la sopravvivenza..