IDH1/IDH2-mutaatioiden taajuus akuuteilla myeloblastisilla potilailla

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on heterogeeninen syöpä, joka tarkoittaa kypsien solujen kertymistä. Tälle leukemialle on ominaista huono ennuste useimmille potilaille, koska heillä on korkea uusiutumisaste huolimatta aggressiivisesta kemoterapia-ainehoidosta ja allogeenisesta luuytimensiirrosta. On ehdotettu, että uusiutumisen voidaan katsoa johtuvan leukemiasolupopulaatiosta, jolla on lepotilan ominaisuuksia ja jotka ovat vastustuskykyisiä kemoterapialle ja jotka tunnetaan nimellä leukeemiset kantasolut (LSC). Kliiniset tutkimukset osoittivat suuren LSC:n prosenttiosuuden kuin diagnoosi korreloi huonoimman ennusteen tai minimaalisen jäännössairauden kanssa AML:n kanssa.

AML on yleisin aikuisilla ja edustaa noin 40 % kaikista leukemiatyypeistä Amerikan mantereella. Meksikolaisilla AML-potilailla iän mediaani on 32 vuotta, alhaisempi kuin muissa kansainvälisissä sarjoissa.

AML voidaan luokitella kahdeksaan alatyyppiin FAB-luokituksen (French-American-British Classification) perusteella. FAB-luokitus perustuu morfologiaan ja sytogeneettiseen. Alatyypit ovat M0-M7, jotka perustuvat leukemiasolujen tyyppiin ja niiden kypsyyteen. Toinen käytetty luokitusjärjestelmä on Maailman terveysjärjestön (WHO) luokittelujärjestelmä, joka luokittelee leukemian tyypit geneettisen/molekyylisen muutoksen tai muiden mahdollisten kliiniseen ennusteeseen vaikuttavien tekijöiden olemassaolon perusteella. Hospital General de Mexico luokittelee leukemiatyypit morfologisten, immunofenotyyppien, geneettisten ja joskus molekyylikriteerien perusteella.

Genomiset ja toiminnalliset tutkimukset ovat tunnistaneet kaksi mutaatioluokkaa, jotka toimivat yhteistyössä AML:n kehityksen aikana. Luokan I mutaatiot, jotka antavat lisääntymis- ja eloonjäämisetua hematopoieettisille kantasoluille, esimerkkinä on mutaatioiden esiintyminen NRAS- tai KRAS-geeneissä tai mutaatiot, jotka vaikuttavat reseptorityrosiinikinaasiin FLT3. Luokan II mutaatiot ovat ominaisia ​​edistämään itsensä uusiutumista ja estämään hematopoieettisten solujen erilaistumista. kantasoluja. Näihin mutaatioihin sisältyy tietty translokaatio, esimerkki tämäntyyppisistä mutaatioista on geeni MLL1, joka on johdettu t(8;21):stä (AML1-ETO). AML:n tärkeimmät mutaatiot havaitaan yleensä sytogeneettisesti normaaleissa (CN) tapauksissa, jotka edustavat 40–50 %. kaikesta AML:stä.

Tällaiset poikkeamat ovat osoittaneet vaikuttavan AML-potilaiden ennusteeseen. Näitä geenejä ovat: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Esimerkiksi mutaatiot FLT3:ssa (37–46 % potilaista) viittaavat huonoon ennusteeseen. Päinvastoin, mutaatiot NPM1:ssä (48–53 % potilaista) ja CEBPA:ssa (13–15 % potilaista) viittaavat parempaan ennusteeseen. AML on neoplastinen klonaalinen sairaus, joka johtuu geneettisten ja epigeneettisten poikkeavuuksien asteittaisesta kertymisestä, jotka vaikuttavat hematopoieettisten runkosolujen (HTC) proliferaatiota ja erilaistumista sääteleviin mekanismeihin. Kuitenkin näiden mutaatioiden vaikutus eloonjäämiseen ja kemoresistenssi uusille terapeuttisille aineille LSC:issä, mukaan lukien LSC: n vastaiset uudet hoidot, joita ei ole kuvattu. Hospital General de Mexicossa LAM:n ennuste 5-vuotiaana on vain 30 %. Tätä varten on tarpeen havaita geenien mutaatiomalli, joka voi edistää AML:n kehittymistä tai ennustetta Meksikon General de Méxicon sairaalan potilailla.

Äskettäin on tunnistettu somaattisia mutaatioita, jotka koodaavat isositraattidehydrogenaasia (IDH). Nämä geenit koodaavat keskeisiä metabolisia entsyymejä, jotka muuttavat isositraatin α-ketoglutaraatiksi (α-KG).15-16Alkaen jotka IDH1- ja IDH2-geenit esittelevät korkean taajuuden mutaatioita AML:ssä ja muun tyyppisissä kasvaimissa. IDH-mutaatiot vaikuttavat pääasiassa aktiivisten kohtien tähteisiin (esimerkiksi IDH1 R132, IDH2 R140 tai IDH2 R172), mikä johtaa normaaliin entsymaattisen toiminnan menetykseen, joka muuttaa α-KG:n epänormaalisti 2-hydroksiglutaraatiksi (2-HG).

"Oncometabolyte" 2-HG voi estää kilpailevasti useita α-KG:stä riippuvia dioksigenaaseja, mukaan lukien keskeiset epigeneettiset säätelijät, kuten histonien demetylaasit ja TET-proteiinit. Näin ollen IDH-mutaatiot liittyvät kromatiinin muutoksiin, mukaan lukien histonien globaalit muutokset ja NDA-metylaatio. Tästä syystä on tarpeen tunnistaa tällaiset geenimutaatiot (IDH1/IDH2) SMD- ja AML-potilailla, jotka tulevat General de Mexicon hematologiapalveluun vuosina 2017–2019, ja määrittää kliininen vaikutus ennusteeseen ja hoitovasteen seurantaan. , sekä ennuste ja eloonjääminen.