IDH1/IDH2-Mutationshäufigkeit bei akuten myeloblastischen Patienten

Akute myeloische Leukämie (AML) ist ein heterogener Krebs, der eine Ansammlung reifer Zellen impliziert. Diese Leukämie ist für die meisten Patienten durch eine schlechte Prognose gekennzeichnet, da sie trotz aggressiver Behandlung mit Chemotherapeutika und allogener Knochenmarktransplantation eine hohe Rückfallrate aufweisen. Es wurde vorgeschlagen, dass ein Rückfall einer Leukämiezellenpopulation mit Ruheeigenschaften zugeschrieben werden kann, die gegenüber einer Chemotherapie resistent sind, bekannt als leukämische Stammzellen (LSCs). Klinische Studien zeigten, dass ein größerer LSC-Prozentsatz als die Diagnose mit der schlechtesten Prognose oder einer minimalen Resterkrankung bei AML korrelierte.

AML ist am häufigsten bei Erwachsenen und macht etwa 40 % aller Leukämietypen auf dem amerikanischen Kontinent aus. Bei mexikanischen Patienten mit AML liegt der Altersmedian bei 32 Jahren, niedriger als bei anderen internationalen Serien.

AML kann basierend auf der FAB-Klassifikation (Französisch-Amerikanisch-Britische Klassifikation) in 8 Untertypen eingeteilt werden. Die FAB-Klassifizierung basiert auf Morphologie und Zytogenetik. Untertypen sind M0 bis M7, basierend auf der Art der Leukämiezellen und ihrer Reife. Ein anderes verwendetes Klassifizierungssystem ist das der Weltgesundheitsorganisation (WHO), das die Arten von Leukämie auf der Grundlage genetischer/molekularer Veränderungen oder des Vorhandenseins anderer potenzieller Faktoren klassifiziert, die die klinische Prognose beeinflussen. Das Hospital General de Mexico klassifiziert die Leukämietypen nach morphologischen, immunphänotypischen, genetischen und manchmal auch nach molekularen Kriterien.

Genomische und funktionelle Studien haben zwei Klassen von Mutationen identifiziert, die während der AML-Entwicklung kooperieren. Mutationen der Klasse I, die hämatopoetischen Stammzellen Proliferations- und Überlebensvorteile verleihen, ein Beispiel ist das Auftreten von Mutationen in NRAS- oder KRAS-Genen oder Mutationen, die die Rezeptortyrosinkinase FLT3 betreffen Stammzellen. Zu diesen Mutationen gehören bestimmte Translokationen, ein Beispiel für diese Art von Mutationen ist das von t(8;21) (AML1-ETO) abgeleitete Gen MLL1. Größere Mutationen bei AML werden häufig in zytogenetisch normalen (CN) Fällen nachgewiesen, die 40 % bis 50 % ausmachen. aller AML.

Solche Abweichungen haben gezeigt, dass sie die Prognose von Patienten mit AML beeinflussen. Zu diesen Genen gehören: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Beispielsweise weisen Mutationen in FLT3 (37–46 % der Patienten) auf eine schlechte Prognose hin. Mutationen in NPM1 (48–53 % der Patienten) und CEBPA (13–15 % der Patienten) weisen dagegen auf eine bessere Prognose hin. AML ist eine neoplastische klonale Erkrankung, die ihren Ursprung in der fortschreitenden Akkumulation genetischer und epigenetischer Aberrationen hat, die Mechanismen beeinflussen, die die Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen (HTC) regulieren. Auswirkungen dieser Mutationen auf das Überleben und die Chemoresistenz gegenüber neuen Therapeutika bei LSCs, einschließlich neuer Therapien gegen LSCs, die nicht beschrieben wurden. Im Hospital General de Mexico beträgt die Prognose von LAM nach 5 Jahren nur 30 %. Dazu ist es notwendig, Mutationsmuster von Genen zu erkennen, die zur AML-Entwicklung oder Prognose bei mexikanischen Patienten des Hospital General de México beitragen können.

Kürzlich wurden somatische Mutationen identifiziert, die für Isocitratdehydrogenase (IDH) codieren. Diese Gene codieren wichtige Stoffwechselenzyme, die Isocitrat in α-Ketoglutarat (α-KG) umwandeln.15-16From welche IDH1- und IDH2-Gene eine hohe Häufigkeit von Mutationen bei AML und anderen Arten von Tumoren aufweisen. IDH-Mutationen betreffen hauptsächlich Reste des aktiven Zentrums (z. B. IDH1 R132, IDH2 R140 oder IDH2 R172), was zu einem Verlust der normalen enzymatischen Funktion führt, wodurch α-KG abnormal in 2-Hydroxiglutarat (2-HG) umgewandelt wird.

"Oncometabolyte" 2-HG kann mehrere α-KG-abhängige Dioxygenasen kompetitiv hemmen, einschließlich wichtiger epigenetischer Regulatoren wie Histon-Demethylasen und TET-Proteine. Folglich sind IDH-Mutationen mit Chromatinveränderungen verbunden, einschließlich einer globalen Veränderung von Histonen und NDA-Methylierung. Aus diesem Grund müssen solche Mutationen von Genen (IDH1/IDH2) bei Patienten mit SMD und AML identifiziert werden, die von 2017 bis 2019 in den hämatologischen Dienst des Hospital General de Mexico aufgenommen wurden, und die klinischen Auswirkungen auf die Prognose und Überwachung des Ansprechens auf die Therapie bestimmt werden , sowie Prognose und Überleben..