Frekvence mutace IDH1/IDH2 u pacientů s akutním myeloblastem

Akutní myeloidní leukémie (AML) je heterogenní rakovina implikující akumulaci zralých buněk. Tato leukémie se vyznačuje špatnou prognózou pro většinu pacientů, protože mají vysokou míru relapsů navzdory agresivní léčbě chemoterapeutiky a alogenní transplantaci kostní dřeně. Bylo navrženo, že relaps lze připsat populaci leukemických buněk s klidovými vlastnostmi, které jsou odolné vůči chemoterapii, známé jako leukemické kmenové buňky (LSC). Klinické studie ukázaly, že větší procento LSC než diagnóza korelovalo s nejhorší prognózou nebo minimální reziduální nemocí s AML.

AML je nejčastější u dospělých a představuje asi 40 % všech typů leukémie na americkém kontinentu. U mexických pacientů s AML je medián věku 32 let, což je méně než u jiných mezinárodních sérií.

AML lze klasifikovat do 8 podtypů na základě klasifikace FAB (francouzsko-americká-britská klasifikace). Klasifikace FAB je založena na morfologii a cytogenetice. Podtypy jsou M0 až M7, podle typu leukemických buněk a jejich zralosti. Dalším používaným klasifikačním systémem je systém Světové zdravotnické organizace (WHO), který klasifikuje typy leukémie na základě genetických/molekulárních změn nebo existence jiných potenciálních faktorů ovlivňujících klinickou prognózu. Hospital General de Mexico klasifikuje typy leukémie na základě morfologických, imunofenotypových, genetických a někdy i molekulárních kritérií.

Genomické a funkční studie identifikovaly dvě třídy mutací, které spolupracují během vývoje AML. Mutace třídy I, které propůjčují hematopoetickým kmenovým buňkám výhodu proliferace a přežití, příkladem je výskyt mutací v genech NRAS nebo KRAS nebo mutace ovlivňující receptor tyrosinkinázy FLT3. Mutace třídy II se vyznačují podporou sebeobnovy a blokováním diferenciace hematopoetických kmenové buňky. Tyto mutace zahrnují určité translokace, příkladem tohoto typu mutací je gen MLL1 odvozený z t(8;21) (AML1-ETO). všech AML.

Tyto aberace prokázaly dopad na prognózu pacientů s AML. Mezi tyto geny patří: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Například mutace ve FLT3 (37 %-46 % pacientů) indikují špatnou prognózu. Naopak mutace v NPM1 (48 %-53 % pacientů) a CEBPA (13 % až 15 % pacientů) ukazují na lepší prognózu. AMLis je neoplastické klonální onemocnění, které vzniká progresivní akumulací genetických a epigenetických aberací ovlivňujících mechanismy regulující proliferaci a diferenciaci kmenových buněk krvetvorby (HTC). Avšak dopad těchto mutací na přežití a chemorezistenci vůči novým terapeutickým činidlům v LSC, včetně emergentních terapií proti LSC, které nebyly popsány. V nemocnici Hospital General de Mexico je prognóza LAM po 5 letech pouze 30 %. K tomu je nutné detekovat mutační vzor genů, které mohou přispět k rozvoji nebo prognóze AML u mexických pacientů Hospital General de México.

Nedávno byly identifikovány somatické mutace, které kodifikují isocitrátdehydrogenázu (IDH). Tyto geny kodifikují klíčové metabolické enzymy, které přeměňují isocitrát na α-ketoglutarát (α-KG).15-16Od které geny IDH1 a IDH2 představují vysokou frekvenci mutací u AML a dalších typů nádorů. Mutace IDH ovlivňují hlavně zbytky aktivního místa (například IDH1 R132, IDH2 R140 nebo IDH2 R172), což vede k normální ztrátě enzymatické funkce abnormálně převádějící α-KG na 2-hydroxyglutarát (2-HG).

"Oncometabolyte" 2-HG může kompetitivně inhibovat mnohočetné a-KG závislé dioxygenázy, včetně klíčových epigenetických regulátorů, jako jsou histony demetylázy a TET proteiny. V důsledku toho jsou mutace IDH spojeny se změnami chromatinu včetně globální změny histonů a methylace NDA. To je důvod, proč je třeba identifikovat takové mutace genů (IDH1/IDH2) u pacientů se SMD a AML nastupujících hematologické služby Hospital General de Mexico v letech 2017 až 2019 a určit klinický dopad na prognózu a sledování odpovědi na léčbu. stejně jako prognóza a přežití..