Частота мутаций IDH1/IDH2 у пациентов с острым миелобластом

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой гетерогенный рак, предполагающий накопление зрелых клеток. Этот лейкоз характеризуется неблагоприятным прогнозом для большинства больных, так как у них отмечается высокая частота рецидивов, несмотря на агрессивное лечение химиотерапевтическими средствами и аллогенную трансплантацию костного мозга. Было высказано предположение, что рецидив может быть связан с популяцией лейкемических клеток со свойствами покоя, которые устойчивы к химиотерапии, известной как лейкемические стволовые клетки (ЛСК). Клинические испытания показали, что больший процент LSC, чем диагноз, коррелирует с худшим прогнозом или минимальной остаточной болезнью при ОМЛ.

ОМЛ чаще всего встречается у взрослых и составляет около 40% всех типов лейкемии на американском континенте. У мексиканских пациентов с ОМЛ медиана возраста составляет 32 года, что ниже, чем в других международных исследованиях.

ОМЛ можно разделить на 8 подтипов на основе классификации FAB (франко-американо-британской классификации). Классификация FAB основана на морфологии и цитогенетике. Подтипы от M0 до M7, в зависимости от типа лейкозных клеток и их зрелости. Другой используемой системой классификации является система Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая классифицирует типы лейкемии на основе генетических/молекулярных изменений или наличия других потенциальных факторов, влияющих на клинический прогноз. Генеральная больница Мексики классифицирует типы лейкемии на основе морфологических, иммунофенотипических, генетических и иногда молекулярных критериев.

Геномные и функциональные исследования выявили два класса мутаций, взаимодействующих во время развития ОМЛ. Мутации класса I, которые придают гемопоэтическим стволовым клеткам преимущество в пролиферативной активности и выживании, например, возникновение мутаций в генах NRAS или KRAS или мутации, затрагивающие рецепторную тирозинкиназу FLT3. Мутации класса II характеризуются стимулированием самообновления и блокированием дифференцировки гемопоэтических клеток. стволовые клетки. Эти мутации включают определенные транслокации, примером этого типа мутаций является ген MLL1, полученный из t (8; 21) (AML1-ETO). Основные мутации в ОМЛ обычно выявляются в цитогенетически нормальных (CN) случаях, составляющих от 40% до 50%. всех ПОД.

Такие аберрации продемонстрировали влияние на прогноз пациентов с ОМЛ. К таким генам относятся: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Например, мутации в FLT3 (37-46% пациентов) указывают на неблагоприятный прогноз. Напротив, мутации в NPM1 (48-53% пациентов) и CEBPA (13-15% пациентов) указывают на лучший прогноз. ОМЛ представляет собой неопластическое клональное заболевание, возникающее в результате прогрессирующего накопления генетических и эпигенетических аберраций, влияющих на механизмы регуляции пролиферации и дифференцировки клеток гемопоэтического ствола (ГТК). Однако влияние этих мутаций на выживаемость и химиорезистентность к новым терапевтическим агентам при ЛСК, включая неотложную терапию против ЛСК, не описано. В больнице General de Mexico прогноз ЛАМ на 5 лет составляет всего 30%. Для этого необходимо выявить характер мутаций генов, которые могут способствовать развитию или прогнозу ОМЛ у мексиканских пациентов больницы General de México.

Недавно были идентифицированы соматические мутации, кодирующие изоцитратдегидрогеназу (IDH). Эти гены кодируют ключевые метаболические ферменты, которые превращают изоцитрат в α-кетоглутарат (α-KG). какие гены IDH1 и IDH2 представляют высокую частоту мутаций при ОМЛ и других типах опухолей. Мутации IDH затрагивают в основном остатки активного сайта (например, IDH1 R132, IDH2 R140 или IDH2 R172), что приводит к потере нормальной ферментативной функции, аномальному превращению α-KG в 2-гидроксиглутарат (2-HG).

«Онкометаболит» 2-HG может конкурентно ингибировать несколько зависимых от α-KG диоксигеназ, включая ключевые эпигенетические регуляторы, такие как деметилазы гистонов и белки TET. Следовательно, мутации IDH связаны с изменениями хроматина, включая глобальные изменения гистонов и метилирование NDA. Это является причиной необходимости выявления таких мутаций генов (IDH1/IDH2) у пациентов с ТПР и ОМЛ, поступающих в гематологическую службу больницы General de Mexico с 2017 по 2019 г., и определения клинического влияния на прогноз и мониторинг ответа на терапию. , а также прогноз и выживаемость.