IDH1/IDH2 mutáció gyakorisága akut myeloblastos betegekben

Az akut myeloid leukémia (AML) egy heterogén rák, amely érett sejtek felhalmozódását jelenti. Ezt a leukémiát a legtöbb beteg esetében rossz prognózis jellemzi, mivel magas a visszaesési arányuk a kemoterápiás szerekkel végzett agresszív kezelés és az allogén csontvelő-transzplantáció ellenére. Feltételezték, hogy a relapszus a kemoterápiával szemben rezisztens, nyugalmi tulajdonságokkal rendelkező leukémiás sejtpopulációnak tulajdonítható, amelyet leukémiás őssejteknek (LSC) neveznek. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az LSC-k nagyobb százaléka, mint a diagnózis, korrelált a legrosszabb prognózissal vagy minimális reziduális betegséggel az AML-sel.

Az AML leggyakrabban felnőtteknél fordul elő, és az amerikai kontinens összes leukémiatípusának körülbelül 40%-át teszi ki. Az AML-ben szenvedő mexikói betegek életkorának mediánja 32 év, alacsonyabb, mint más nemzetközi sorozatokban.

Az AML 8 altípusba sorolható a FAB-osztályozás (francia-amerikai-brit osztályozás) alapján. A FAB osztályozás morfológián és citogenetikai alapon alapul. Az altípusok M0-tól M7-ig terjednek, a leukémiás sejtek típusa és érettsége alapján. Egy másik alkalmazott osztályozási rendszer az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által alkalmazott osztályozási rendszer, amely a leukémia típusait genetikai/molekuláris elváltozások vagy a klinikai prognózist befolyásoló egyéb lehetséges tényezők megléte alapján osztályozza. A Hospital General de Mexico osztályozza a leukémia típusait morfológiai, immunfenotípus, genetikai és néha molekuláris kritériumok alapján.

Genomikai és funkcionális vizsgálatok a mutációk két osztályát azonosították, amelyek együttműködnek az AML fejlődése során. Az I. osztályú mutációk, amelyek proliferatív és túlélési előnyt biztosítanak a vérképző őssejteknek, például az NRAS vagy KRAS gének mutációi, vagy az FLT3 receptor tirozin kinázt befolyásoló mutációk. A II. osztályú mutációk az önmegújulás elősegítésére és a hematopoietikus differenciálódás blokkolására szolgálnak. őssejtek. Ezek a mutációk bizonyos transzlokációkat tartalmaznak, az ilyen típusú mutációkra példa a t(8;21)-ből származó MLL1 gén (AML1-ETO). Az AML főbb mutációit általában citogenetikailag normál (CN) esetekben mutatják ki, amelyek 40-50%-át teszik ki. az összes AML-ből.

Az ilyen rendellenességek bebizonyították, hogy befolyásolják az AML-ben szenvedő betegek prognózisát. Ezek a gének a következők: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. Például az FLT3 mutációi (a betegek 37%-46%-a) rossz prognózist jeleznek. Éppen ellenkezőleg, az NPM1 (a betegek 48–53%-a) és a CEBPA (a betegek 13–15%-a) mutációi jobb prognózist jeleznek. Az AML egy neoplasztikus klonális betegség, amely a genetikai és epigenetikai rendellenességek progresszív felhalmozódásából ered, amelyek befolyásolják a hematopoietikus törzssejtek (HTC) proliferációját és differenciálódását szabályozó mechanizmusokat. Azonban ezeknek a mutációknak a túlélésre és az új terápiás szerekkel szembeni kemorezisztenciára gyakorolt ​​hatása LSC-ben, beleértve az LSC-k elleni új terápiákat is, amelyeket nem írtak le. A General de Mexico kórházban a LAM prognózisa 5 éves korban csak 30%. Ehhez olyan gének mutációs mintázatát kell kimutatni, amelyek hozzájárulhatnak az AML kialakulásához vagy prognózisához a General de México kórház mexikói betegeiben.

A közelmúltban olyan szomatikus mutációkat azonosítottak, amelyek az izocitrát-dehidrogenázt (IDH) kódolják. Ezek a gének a kulcsfontosságú metabolikus enzimeket kódolják, amelyek az izocitrátot α-ketoglutaráttá (α-KG) alakítják át.15-16 mely IDH1 és IDH2 gének nagy gyakorisággal mutatnak mutációt AML-ben és más típusú daganatokban. Az IDH mutációk főként az aktív hely maradékait érintik (például IDH1 R132, IDH2 R140 vagy IDH2 R172), ami a normál enzimatikus funkcióvesztéshez vezet, ami abnormálisan átalakítja az α-KG-t 2-hidroxiglutaráttá (2-HG).

Az "Oncometabolyte" 2-HG kompetitív módon gátolhat több α-KG-függő dioxigenázt, beleértve a kulcsfontosságú epigenetikai szabályozókat, mint a hisztonok demetilázait és a TET fehérjéket. Következésképpen az IDH-mutációk kromatin-elváltozásokkal járnak, beleértve a hisztonok globális megváltozását és az NDA-metilációt. Ez az oka annak, hogy azonosítani kell az ilyen génmutációkat (IDH1/IDH2) a 2017-től 2019-ig a Mexikói Kórház hematológiai szolgálatába bekerülő SMD-s és AML-es betegeknél, és meghatározni a klinikai hatást a prognózisban és a terápiás válasz monitorozásában. , valamint a prognózis és a túlélés..