IDH1/IDH2 mutasjonsfrekvens hos akutte myeloblastiske pasienter

Akutt myeloid leukemi (AML) er en heterogen kreftsykdom som innebærer akkumulering av modne celler. Denne leukemien er preget av en dårlig prognose for de fleste pasienter, da de har høy tilbakefallsrate til tross for aggressiv behandling med kjemoterapi og allogen benmargstransplantasjon. Det har blitt foreslått at tilbakefall kan tilskrives en leukemiske cellepopulasjon med hvileegenskaper som er resistente mot kjemoterapi, kjent som leukemiske stamceller (LSC). Kliniske studier viste en stor LSC-prosent enn diagnose korrelert med dårligste prognose eller minimal gjenværende sykdom med AML.

AML er mest vanlig hos voksne og representerer omtrent 40 % av alle leukemityper på det amerikanske kontinentet. Hos meksikanske pasienter med AML er medianen 32 år, lavere enn andre internasjonale serier.

AML kan klassifiseres i 8 undertyper basert på FAB-klassifisering (fransk-amerikansk-britisk klassifisering). FAB-klassifisering er basert på morfologi og cytogenetisk. Undertyper er M0 til M7, basert på typen leukemiceller og deres modenhet. Et annet klassifiseringssystem som brukes er det fra Verdens helseorganisasjon (WHO) som klassifiserer typene av leukemi basert på genetiske/molekylære endringer eller eksistensen av andre potensielle faktorer som påvirker klinisk prognose. Hospital General de Mexico klassifiserer leukemitypene basert på morfologiske, immunfenotype, genetiske og noen ganger i molekylære kriterier.

Genomiske og funksjonelle studier har identifisert to klasser av mutasjoner, som samarbeider under AML-utvikling. Klasse I-mutasjoner, som gir hematopoetiske stamceller proliferativ og overlevelsesfordel, et eksempel er forekomsten av mutasjoner i NRAS- eller KRAS-gener, eller mutasjoner som påvirker reseptor-tyrosinkinase FLT3. Klasse II-mutasjoner karakteriseres for å fremme selvfornyelse og blokkere differensiering av hematopoetisk stamceller. Disse mutasjonene inkluderer visse translokasjoner, et eksempel på denne typen mutasjoner er gen MLL1 avledet fra t(8;21) (AML1-ETO). Større mutasjoner i AML blir ofte oppdaget i cytogenetisk normale (CN) tilfeller som representerer 40 % til 50 % av all AML.

Slike avvik har vist å påvirke prognosen for pasienter med AML. Disse genene inkluderer: FLT3, NPM1, CEBPA, MLL, NRAS, KIT, WT1, RUNX1, TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, PHF6. For eksempel indikerer mutasjoner i FLT3 (37%-46% av pasientene) dårlig prognose. Tvert imot, mutasjoner i NPM1 (48%-53% av pasientene) og CEBPA (13% til 15% av pasientene) indikerer en bedre prognose. AMLis er en neoplastisk klonal sykdom som stammer fra progressiv akkumulering av genetiske og epigenetiske avvik som påvirker mekanismer som regulerer spredning og differensiering av hematopoietiske trunkceller (HTC). Imidlertid er virkningen av disse mutasjonene i overlevelse og kjemo-resistens mot nye terapeutiske midler i LSC-er, inkludert nye terapier mot LSC-er, som ikke er beskrevet. I Hospital General de Mexico er prognosen for LAM ved 5 år bare 30%. For dette er det nødvendig å oppdage mutasjonsmønster av gener som kan bidra til AML-utvikling eller prognose hos meksikanske pasienter ved Hospital General de México.

Somatiske mutasjoner er nylig identifisert som kodifiserer for isocitrat dehydrogenase (IDH). Disse genene kodifiserer sentrale metabolske enzymer, som omdanner isositrat til α-ketoglutarat (α-KG).15-16Fra hvilke IDH1- og IDH2-gener presenterer en høy frekvens av mutasjoner i AML og andre typer svulster. IDH-mutasjoner påvirker hovedsakelig rester av aktive steder (for eksempel IDH1 R132, IDH2 R140 eller IDH2 R172), noe som resulterer i at det normale enzymfunksjonstapet unormalt omdanner α-KG til 2-hydroksiglutarat (2-HG).

"Oncometabolyte" 2-HG kan konkurrerende hemme flere α-KG-avhengige dioksygenaser, inkludert viktige epigenetiske regulatorer som histondemetylaser og TET-proteiner. Følgelig er IDH-mutasjoner assosiert med kromatin-endringer inkludert global endring av histoner og NDA-metylering. Dette er årsaken til behovet for å identifisere slike mutasjoner av gener (IDH1/IDH2) hos pasienter med SMD og AML som kommer inn i hematologitjenesten til Hospital General de Mexico fra 2017 til 2019, og bestemme klinisk innvirkning på prognose og overvåking av responsen på terapi , samt prognose og overlevelse..