진행성 또는 전이성 흑색종 환자의 Vemurafenib + Cobimetinib (VECODUE)
VECODUE 수술 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 흑색종에 대해 이전에 1차 전신 면역 요법으로 치료받은 환자에서 Vemurafenib + Cobimetinib의 II상 시험
이전에 BRAF V600E 돌연변이가 있는 치료 경험이 없는 진행성 흑색종 환자를 대상으로 수행된 BRIM-3 시험에서 돌연변이 BRAF의 강력한 억제제인 베무라페닙이 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(PFS) 연장과 관련이 있었습니다. 다카바진에. 동일한 환경에서 vemurafenib과 MEK의 선택적 억제제인 cobimetinib의 병용은 vemurafenib 단독 요법에 비해 무진행생존(PFS) 및 반응률에서 유의미한 개선을 가져왔으며, 사전 지정된 유의 경계를 넘지 않는 OS의 이점을 제공했습니다. (COBRIM 시험). 돌연변이 BRAF가 있는 치료 경험이 없는 환자에서 항 PD-1 기반 면역 요법과 BRAF 표적 제제는 실행 가능한 치료 옵션이며 전자와 후자는 각각 더 오래 지속되고 초기 반응과 관련이 있습니다.
NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서 제안한 바와 같이, 면역요법 후 진행성 질환 환자에서 BRAF 및 MEK 억제제의 병용 사용도 가능하지만 수행된 연구가 부족하여 카테고리 1 근거에 의해 뒷받침되지 않습니다. 이 설정에서.
이 2상 시험의 주요 목적은 수술 불가능한 국소 진행성/전이성 질환에 대해 1차 전신 면역 요법을 받은 진행성 흑색종 환자에서 베무라페닙 + 코비메티닙 병용의 효능 및 안전성을 평가하는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
BRAF V600E 돌연변이가 있는 이전에 치료받지 않은 진행성 흑색종 환자를 대상으로 수행된 BRIM-3 시험에서 돌연변이 BRAF의 강력한 억제제인 베무라페닙은 다카르바진에 비해 OS 및 PFS 연장과 관련이 있었습니다. 동일한 환경에서 vemurafenib과 MEK의 선택적 억제제인 cobimetinib의 병용은 vemurafenib 단독 요법에 비해 무진행생존(PFS) 및 반응률에서 유의미한 개선을 가져왔으며, 사전 지정된 유의 경계를 넘지 않는 OS의 이점을 제공했습니다. (COBRIM 시험). 돌연변이 BRAF가 있는 치료 경험이 없는 환자에서 항 PD-1 기반 면역 요법과 BRAF 표적 제제는 실행 가능한 치료 옵션이며 전자와 후자는 각각 더 오래 지속되고 초기 반응과 관련이 있습니다.
NCCN 가이드라인에서 제안한 바와 같이, 면역요법 후 진행성 질환이 있는 환자에서 BRAF 및 MEK 억제제를 병용하는 것도 가능하지만, 이 설정에서 수행된 연구가 부족하다는 점을 고려할 때 범주 1 증거에 의해 뒷받침되지 않습니다.
이 2상 시험의 주요 목적은 수술 불가능한 국소 진행성/전이성 질환에 대해 1차 전신 면역 요법을 받은 진행성 흑색종 환자에서 베무라페닙 + 코비메티닙 병용의 효능 및 안전성을 평가하는 것입니다.
위에서 입증된 바와 같이 베무라페닙은 BRAF V600E 키나아제(이 돌연변이는 흑색종의 50~60%에서 발견됨)를 억제하고 수술 불가능한 단계의 환자에서 놀라운 임상 반응률, 50% 이상 및 통계적으로 유의미한 OS 개선을 가능하게 합니다. III 및 IV 흑색종.
그러나 BRAF-I 치료의 임상적 유용성은 약물 내성의 발달로 인해 제한됩니다. MEK1의 점 돌연변이, 돌연변이 BRAF V600E의 증폭, 밀접하게 관련된 세린트레오닌 키나아제 활성의 상승, NRAS 돌연변이 활성화, COT/Tpl2의 증가된 수준, 비정상적으로 접합된 BRAF V600E 및 성장 인자 수용체 상향 조절. 이러한 변경의 대부분은 흑색종 세포의 증식, 생존 및 전이 가능성에 중요한 역할을 하는 MAPK 경로를 재활성화하여 BRAF-I 저항성을 유발합니다[Shi 2014a, Shi 2014b, Van Allen 2014].
신규 MEK-I, 트라메테닙 또는 코비메티닙에 의한 MEK의 억제는 BRAF-I 저항성에 의해 유도된 MAPK 경로의 재활성화를 극복하고 BRAF-I와 병용시 흑색종 환자의 OS 및 OvRR 모두를 증가시키는 것으로 입증되었다[Flaherty 2012a, Flaherty 2012b, Hoeflich 2012, Ribas 2014]. 이전에 치료받지 않은 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 BRAF V600 돌연변이 양성 흑색종 환자 495명을 대상으로 한 위에서 설명한 3상 연구에서 베무라페닙과 코비메티닙의 병용 요법이 베무라페닙 단독 요법에 비해 무진행생존(PFS) 및 객관적 반응이 개선된 것으로 나타났습니다. 개선된 OS 및 다소 증가된 독성 프로파일의 초기 증거와 함께[Larkin 2014].
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Napoli, 이탈리아, 80131
- Fondazione G.Pascale
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자는 American Joint Committee on Cancer 7판에서 정의한 바와 같이 조직학적으로 확인되고 절제 불가능한 IIIc기 또는 IV기 전이성 흑색종을 가지고 있어야 합니다. IIIc기 질환의 절제 불가능성은 외과 종양 전문의의 확인을 받아야 합니다.
- 치료 의사가 베무라페닙/코비메티닙 치료 일정을 잡은 진행성 질환에 대한 사전 면역요법 전신 요법을 한 번 받은 진행성 흑색종 환자.
- 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 PD-L2, 항 CD137 또는 항 CTLA-4 제제를 제외하고 보조 치료가 허용됩니다.
- 환자는 BRAF/MEK 억제제를 사용한 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 치료에 대한 경험이 없어야 합니다.
- 흑색종 종양 조직 BRAF V600 돌연변이 검사에서 BRAFV600 돌연변이 양성 상태의 문서화;
- RECIST v1.1 기준에 따라 질병에 따라 최소 하나의 측정 가능한 병변;
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2;
- 18세 이상의 남성 또는 여성 환자;
- 연구 관련 절차를 수행하기 전에 참여할 수 있고 서면 동의서를 제공할 의향이 있으며 연구 프로토콜을 준수합니다.
- 기대 수명 ≥ 12주.
제외 기준:
- 이전의 1차 면역요법 이외의 절제 불가능한 IIIc기 또는 IV기 흑색종(이전의 항 RAF 또는 MEK 제제)에 대한 이전 전신 치료의 이력;
- 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내의 완화 방사선 요법;
- 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내의 대수술 또는 외상;
활동성 악성 종양(BRAF 돌연변이 흑색종 제외) 또는 지난 3년 이내에 이전 악성 종양이 있는 환자는 제외됩니다. 절제된 흑색종, 절제된 BCC, 절제된 피부 SCC, 절제된 흑색종 상피내암종, 절제된 자궁경부의 상피내암종 및 절제된 유방의 제자리암종 환자를 제외하고; 기관 기능에 기초한 배제 기준.
접안 렌즈:
- 감각신경망막박리/중심장액맥락망막병증(CSCR), 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 신생혈관황반변성의 위험인자로 간주되는 안과적 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거;
RVO의 위험 요소는 다음과 같습니다. 현재 다음과 같은 조건이 있는 환자는 제외됩니다.
- 안압이 ≥21 mmHg인 조절되지 않는 녹내장;
- 혈청 콜레스테롤 ≥등급 2;
- 고중성지방혈증 ≥ 등급 2;
- 고혈당증(공복) ≥2등급;
심장병 환자:
다음을 포함하여 임상적으로 중요한 심장 기능 장애의 병력:
- 현재 불안정 협심증;
- New York Heart Association 클래스 2 이상의 증후성 울혈성 심부전;
- 선천성 긴 QT 증후군의 병력 또는 평균(3회 측정의 평균) QTcF ≥ 450msec 기준선 또는 수정 불가능한 비정상 혈청 내 전해질(나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인);
- 조절되지 않는 고혈압 ≥ 등급 2(항고혈압제로 조절되는 고혈압 병력이 있는 환자가 등급 1 이하로 적격임);
- 좌심실 박출률(LVEF)이 기관 정상 하한(LLN) 미만 또는 50% 미만 중 낮은 쪽.
중추 신경계:
- 활동성/증상성 CNS 병변이 있는 환자는 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 단일 암
Vemurafenib은 960 mg b.i.d.로 경구 투여됩니다. 1-28일. 코비메티닙은 질병이 진행될 때까지 각 28일 치료 주기의 1-21일에 60mg qd로 경구 투여됩니다. 치료는 진행성 질병의 발달(조사자 평가에 따름), 허용할 수 없는 독성, 동의 철회, 사망, 치료 의사가 간주하는 이유 또는 스폰서에 의한 연구가 종료될 때까지 계속됩니다. |
Vemurafenib은 960 mg b.i.d.로 경구 투여됩니다. 1-28일
코비메티닙은 각 28일 치료 주기의 1-21일에 60mg qd로 경구 투여됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전반적인 생존
기간: 등록된 환자는 최대 24개월 동안 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 중 먼저 도래하는 시점까지 연구 약물을 투여받습니다.
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OS는 치료 첫 날부터 모든 원인으로 인한 사망일까지 계산됩니다. 데이터 분석 당시 사망한 것으로 알려지지 않은 환자는 환자가 알려진 마지막 기록 날짜에서 검열됩니다. 살아있다.
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등록된 환자는 최대 24개월 동안 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 중 먼저 도래하는 시점까지 연구 약물을 투여받습니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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PFS
기간: 등록된 환자는 최대 24개월 동안 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 중 먼저 도래하는 시점까지 연구 약물을 투여받습니다.
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PFS는 연구 치료 시작부터 질병 진행의 첫 번째 발생 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시간으로 정의됩니다. PFS는 RECIST v1.1에 따라 조사자가 평가한 질병 상태를 기준으로 계산됩니다.
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등록된 환자는 최대 24개월 동안 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 중 먼저 도래하는 시점까지 연구 약물을 투여받습니다.
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ORR
기간: 등록된 환자는 최대 24개월 동안 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 중 먼저 도래하는 시점까지 연구 약물을 투여받습니다.
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완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR) 중 최상의 전체 반응을 보이는 환자의 비율로 정의되는 ORR은 RECIST v1.1에 따라 조사자가 평가한 질병 상태를 기준으로 계산됩니다.
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등록된 환자는 최대 24개월 동안 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 중 먼저 도래하는 시점까지 연구 약물을 투여받습니다.
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: Paolo Antonio Ascierto, IRCCS Fondazione Pascale Naploli
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- VECODUE
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