Vemurafenib 加 Cobimetinib 治疗晚期或转移性黑色素瘤患者 (VECODUE)

在 BRIM-3 试验中，该试验是在先前未经治疗的携带 BRAF V600E 突变的晚期黑色素瘤患者中进行的，与达卡巴嗪相比，vemurafenib 是一种突变 BRAF 的强效抑制剂，与延长的 OS 和 PFS 相关。 在相同情况下，与威罗菲尼单药治疗相比，威罗非尼和 MEK 选择性抑制剂考比替尼联合使用可显着改善 PFS 和缓解率，同时在 OS 方面也有优势，但未超过预先指定的显着性界限（COBRIM 试验）。 在 BRAF 突变的初治患者中，基于抗 PD-1 的免疫疗法和 BRAF 靶向药物都是可行的治疗选择，前者和后者药物分别与更持久和更早的反应相关。

正如 NCCN 指南所建议的那样，在免疫治疗后疾病进展的患者中联合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂也是可行的，但由于缺乏在这种情况下进行的研究，它不受 1 类证据的支持。

该 II 期试验的主要目的是评估联合使用威罗非尼和考比替尼治疗因不能手术的局部晚期/转移性疾病而接受一线全身免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。

如上所述，vemurafenib 抑制 BRAF V600E 激酶（该突变存在于 50% 至 60% 的黑色素瘤中），并使不可切除期患者的临床反应率显着超过 50%，OS 具有统计学意义的显着改善III 和 IV 黑色素瘤。

然而，BRAF-I治疗的临床应用受到耐药性发展的限制。 多种机制是 BRAF V600E 黑色素瘤细胞中 BRAF-I 耐药性发展的基础，包括 MEK1 中的点突变、突变体 BRAF V600E 的扩增、密切相关的丝氨酸苏氨酸激酶活性升高、激活 NRAS 突变、COT/Tpl2 水平升高、BRAF V600E 异常剪接和生长因子受体上调。 大多数这些改变通过重新激活 MAPK 通路导致 BRAF-I 耐药，MAPK 通路在黑色素瘤细胞的增殖、存活和转移潜能中起着重要作用 [Shi 2014a, Shi 2014b, Van Allen 2014]。

新型 MEK-I、trametenib 或 cobimetinib 对 MEK 的抑制已被证明可以克服由 BRAF-I 抗性诱导的 MAPK 通路的再激活，并在与 BRAF-I 联合时增加黑色素瘤患者的 OS 和 OvRR [Flaherty 2012a，Flaherty 2012b，Hoeflich 2012，Ribas 2014]。 上述 III 期研究纳入了 495 名先前未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤患者，结果表明，与单独使用威罗非尼相比，威罗非尼和考比替尼的联合用药可改善 PFS 和客观反应， OS 改善的早期证据和毒性略有增加 [Larkin 2014]。