自己免疫性肺胞タンパク症のピオグリタゾン療法 自己免疫性肺胞タンパク症 (PioPAP)
自己免疫性肺胞タンパク症のピオグリタゾン療法に関するヒトでの最初の研究
肺胞タンパク症 (PAP) は、サーファクタントの蓄積、呼吸不全、および自然免疫不全の症候群であり、その治療法は、ほとんどの医療センターでは利用できないサーファクタントを除去するための侵襲的な物理的処置である全肺洗浄 (WLL) に限定されています。 PAP は、すべての年齢および民族的起源の男性、女性、および子供に影響を与える複数の疾患で発生しますが、患者の 85% で、GM-CSF 自己抗体の中和に関連する特発性疾患として発生します。 基礎科学とトランスレーショナル リサーチにより、特発性 PAP は自己免疫疾患であり、GM-CSF シグナル伝達の混乱により、肺胞マクロファージがサーファクタントを除去し、宿主防御機能を実行する能力が損なわれることが示されています。
最近、コレステロール毒性が、GM-CSF 欠損 (Csf2-/-) マウスおよび自己免疫 PAP 患者の肺胞マクロファージの病因を促進することが示されています。 GM-CSFシグナル伝達が失われると、PU.1/CEBPを介したPPARγおよびその下流の標的であるABCG1（マクロファージで重要なコレステロール輸出因子）の発現が低下します。 細胞は、コレステロールをエステル化して小胞に貯蔵することで応答し、毒性を軽減します。 最終的に、小胞は細胞を満たし、細胞内輸送を損ない、肺表面からのサーファクタントの取り込みとクリアランスを減少させ、疾患の症状を引き起こします。 最近のデータは、現在 FDA によってヒトへの使用が承認されている PPARγ アゴニストであるピオグリタゾンが、自己免疫 PAP 患者および Csf2-/- マウスの肺胞マクロファージによるコレステロール/界面活性剤クリアランスを増加させることを示しています。 重要なことに、ピオグリタゾンは、数か月の治療後に Csf2-/- マウスの PAP 肺疾患の重症度を大幅に軽減しました。 まとめると、これらの観察結果は、ピオグリタゾンが PAP の薬物療法として「転用」される可能性があることを示唆しています。
調査の概要
詳細な説明
PAP は、サーファクタントの蓄積とその結果生じる低酸素性呼吸不全のまれな症候群であり、病因に基づいて次の 3 つのグループに分類できる複数の疾患で発生します。二次 PAP (肺胞マクロファージの数および/または機能の減少によって引き起こされる)、およびサーファクタント産生関連 PAP の代謝障害 (正常なサーファクタント産生に必要な遺伝子の変異によって引き起こされる)。 血液検査は、患者の約 95% で PAP の原因となる疾患を特定することができます。
研究により、aPAP は高レベルの GM-CSF 自己抗体によって引き起こされ、GM-CSF シグナル伝達をブロックすることが実証されています。 通常、肺胞マクロファージは、使用されたサーファクタントの約半分を肺の気嚢 (肺胞) から除去 (除去) します。 GM-CSF がないと、肺胞マクロファージはサーファクタントを除去する能力が低下し、サーファクタントが肺胞に蓄積して血中への酸素の送達をブロックし、その結果、血中酸素レベルが低下し、体の組織への酸素送達が減少します。 このマクロファージの欠陥は、GM-CSF 刺激の喪失により、肺胞マクロファージ内に存在する分子である PPAR-γ の活性が低下するために発生すると考えられています。胞マクロファージによるサーファクタントクリアランス。
現在、aPAP 療法として FDA に承認された薬剤はありません。現在、全身麻酔と呼吸器を必要とする全肺洗浄によって治療されています。 最近の研究では、PPAR-ガンマを活性化する薬剤であるピオグリタゾンが、培養マクロファージが実験室で界面活性剤を除去する能力を高めることができ、経口投与により肺疾患の重症度を軽減し、マウスモデルで十分に許容できることが示されていますaPAPの。 現在、ピオグリタゾンは、糖尿病患者の血糖値上昇の治療薬として FDA によって承認されています。
この研究は、自己免疫 PAP の治療法としての経口ピオグリタゾンのパイロット第 I/II 人臨床試験です。 対象集団は、すべての包含および除外基準を満たす、測定可能で臨床的に重要な疾患を有する aPAP の成人です。 研究デザインには、第I相、非盲検、用量漸増、単一施設研究への参加者の募集、スクリーニング、および登録が含まれます。 経口ピオグリタゾンは、自己免疫性 PAP 患者に投与されます。個別化された用量漸増計画では、1 日あたり 15 mg から開始し、1 日あたり 30 mg、忍容できる場合は 1 日あたり 45 mg まで、12 週間単位で増加します。 有害事象（ＡＥ）、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、および薬力学（ＰＤ）パラメータが評価される。 実験的アプローチでは、1) 治療に起因する AE および SAE の発生を記録することによる経口ピオグリタゾンの安全性、2) 生理学的、臨床的、および QOL パラメーターの変化を測定することによる経口ピオグリタゾンの生理学的効果、および 3) ピオグリタゾンの生化学的効果を評価します。自己免疫性 PAP 患者の単核食細胞 (肺胞マクロファージおよび単球) のトランスクリプトーム、表現型、および機能について。 予想される結果は、自己免疫 PAP 患者における経口ピオグリタゾンの安全性、有効性、および生化学的効果を決定します。 これらの結果は、1) 自己免疫 PAP 患者における経口ピオグリタゾンの安全性のモニタリング、2) ヒトにおける既存の前臨床データの翻訳、および 3) 評価するためのパイロット試験での用量漸増を伴う個別化治療計画におけるピオグリタゾンの結果の実証により、この分野に影響を与えます。 aPAPに対する経口ピオグリタゾンの有効性。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Ohio
-
Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 男性か女性
- 年齢 18 歳以上 80 歳以下
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名することができます
- -自宅で治験薬の投与を完了することができ、喜んで行う
- -研究訪問のスケジュールと研究手順を順守することができ、喜んで遵守する
以下によって決定されるaPAPの診断:
- -肺組織学またはBAL /細胞学をサポートする、またはサポートしないPAPの診断歴および
- 異常な血清GM-CSF自己抗体検査（GMAb ELISA検査）および
- aPAPの診断と一致する胸部CT所見
- スクリーニング時にヘパリン添加全血で測定された異常なSTAT5リン酸化指数（STAT5-PI）検査によって示されたGM-CSFシグナル伝達障害の証拠
- A-aDO2≧25mmHg
除外基準:
- PAPを引き起こすその他の疾患の診断
以下によって複雑化するaPAP:
- -スクリーニング/登録時の重度の疾患（A-aD02 <55）
- -臨床的に重要な肺線維症
臨床的に重要な病歴：
- その他の肺疾患
- 循環器疾患
- 過去1年間に全身ステロイドの使用を必要とする疾患
- 糖尿病の病歴
- -未治療の骨粗鬆症の病歴
- 膀胱がんの病歴
- 活動性/重篤な肺または全身感染症
- -持続的または原因不明の発熱>研究の2か月以内
- -吸入GM-CSFを含む、登録前3か月以内のaPAPの治験薬による治療
- スクリーニング時の異常な臨床パラメータおよび/または検査パラメータ
- 妊娠中または妊娠予定の女性
- 特定の医薬品の併用または最近の使用
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：ピオグリタゾン
アクトス 15 mg/日を 12 週間、30 mg/日を 12 週間、45 mg/日を 12 週間経口投与
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参加者はピオグリタゾンを 15 mg/日で 12 週間、30 mg/日で 12 週間、45 mg/日で 12 週間 3 回投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に起因する有害事象および重篤な有害事象の発生
時間枠：1年
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CTCAE v4.0 によって評価された、治療関連の有害事象のある参加者の数
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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肺胞動脈酸素濃度勾配 (A-aDO2)
時間枠：1年
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治療終了時に測定された A-aDO2 勾配のベースライン (0 日目) からの変化
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1年
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PaO2
時間枠：1年
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治療終了時に測定された PaO2 のベースライン (0 日目) からの変化
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1年
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標準化されたトレッドミル エクササイズ テスト中の最小 SpO2
時間枠：1年
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治療終了時に測定されたトレッドミル運動テスト中の最小 SpO2 のベースライン (0 日目) からの変化
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1年
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SpO2 が 88% を下回る (または呼吸困難のためにテストを中止する) のに必要な、標準化されたトレッドミル運動テスト中の時間
時間枠：1年
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治療終了時に測定されたトレッドミル運動試験中に SpO2 が 88% を下回る時間のベースライン (0 日目) からの変化
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1年
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DLCO（一酸化炭素に対する肺の拡散能力）
時間枠：1年
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治療終了時に測定された DLCO のベースライン (0 日目) からの変化
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1年
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定量的コンピュータ断層撮影（CT）デンシトメトリーによって決定された肺実質密度
時間枠：1年
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治療終了時に測定された実質デンシトメトリーのベースライン（0日目）からの変化
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1年
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SF-36 で測定した生活の質
時間枠：1年
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治療終了時に測定された生活の質のベースライン（0日目）からの変化
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1年
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セントジョージの呼吸アンケートで測定された生活の質
時間枠：1年
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治療終了時に測定された生活の質のベースライン（0日目）からの変化
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1年
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サンディエゴ呼吸困難スコアによって測定される息切れ
時間枠：1年
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治療終了時に測定された生活の質のベースライン（0日目）からの変化
|
1年
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Bruce Trapnell, MD、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
ピオグリタゾンの臨床試験
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