자가면역 폐포 단백증의 피오글리타존 요법 자가면역 폐포 단백증 (PioPAP)
자가면역 폐포 단백증의 피오글리타존 요법에 대한 인체 연구 최초
폐포 단백증(PAP)은 계면활성제 축적, 호흡 부전 및 선천적 면역 결핍의 증후군으로 치료는 대부분의 의료 센터에서 사용할 수 없는 계면활성제를 제거하기 위한 침습적 물리적 절차인 전체 폐 세척(WLL)으로 제한됩니다. PAP는 모든 연령 및 민족의 남성, 여성 및 어린이에게 영향을 미치는 여러 질병에서 발생하지만 환자의 85%에서 GM-CSF 자가항체 중화와 관련된 특발성 질병으로 발생합니다. 기초 과학 및 중개 연구는 특발성 PAP가 GM-CSF 신호 전달의 중단이 계면활성제를 제거하고 숙주 방어 기능을 수행하는 폐포 대식세포의 능력을 손상시키는 자가면역 질환임을 보여주었습니다.
최근 콜레스테롤 독성이 GM-CSF 결핍(Csf2-/-) 마우스 및 자가면역 PAP 환자의 폐포 대식세포에서 병인을 유발하는 것으로 나타났습니다. GM-CSF 신호 손실은 PU.1/CEBP가 매개하는 PPARγ 및 그 하류 표적 ABCG1(대식세포에서 중요한 콜레스테롤 수출자)의 발현을 감소시킵니다. 세포는 독성을 줄이기 위해 소포에 콜레스테롤을 에스테르화하고 저장함으로써 반응합니다. 결국, 소포는 세포를 채우고, 세포내 수송을 손상시키고 폐 표면으로부터 표면활성제의 흡수 및 제거를 감소시켜 질병 발현을 초래합니다. 최근 데이터에 따르면 현재 FDA에서 인체용으로 승인된 PPARγ 작용제인 pioglitazone이 자가면역 PAP 환자 및 Csf2-/- 마우스의 폐포 대식세포에 의한 콜레스테롤/계면활성제 청소율을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 중요하게도, 피오글리타존은 몇 개월의 치료 후 Csf2-/- 마우스에서 PAP 폐 질환의 중증도를 상당히 감소시켰습니다. 함께, 이러한 관찰은 pioglitazone이 PAP에 대한 약물 치료로 '용도 변경'될 수 있음을 시사합니다.
연구 개요
상세 설명
PAP는 표면활성제 축적 및 그로 인한 저산소성 호흡 부전의 드문 증후군으로 병인에 기초하여 세 그룹으로 분류할 수 있습니다. 2차 PAP(폐포 대식세포 수 및/또는 기능의 감소로 인해 발생) 및 계면활성제 생산 관련 PAP의 대사 장애(정상적인 계면활성제 생산에 필요한 유전자의 돌연변이로 인해 발생). 혈액 검사는 환자의 약 95%에서 PAP 유발 질환을 식별할 수 있습니다.
연구에 따르면 aPAP는 GM-CSF 신호 전달을 차단하는 높은 수준의 GM-CSF 자가항체에 의해 유발됩니다. 일반적으로 폐포 대식세포는 폐의 기낭(폐포)에서 사용된 계면활성제의 약 절반을 제거(제거)합니다. GM-CSF가 없으면 폐포 대식세포는 폐포에 축적되는 계면활성제를 제거하는 능력이 감소하고 혈액으로의 산소 전달을 차단하여 혈중 산소 수치가 낮아지고 신체 조직으로의 산소 전달이 감소합니다. 이 대식세포 결함은 GM-CSF 자극의 손실이 계면활성제를 제거하는 능력을 시뮬레이션하는 데 필요한 폐포 대식세포 내에 존재하는 분자인 PPAR-감마의 활성을 감소시키기 때문에 발생하는 것으로 생각됩니다. PPAR-감마 활성의 감소는 기능적 손상을 일으킵니다. 폐포 대식세포에 의한 계면활성제 제거.
현재 aPAP 요법으로 FDA 승인을 받은 약리학적 제제는 없습니다. 현재 전체 폐 세척으로 치료하고 있으며 전신 마취와 호흡 기계가 필요한 절차입니다. 폐는 식염수로 개별적으로 채워지고 과도한 계면활성제를 물리적으로 제거하기 위해 반복적으로 배출됩니다. 최근 연구에 따르면 PPAR-감마를 활성화하는 약물인 피오글리타존은 배양된 대식세포가 실험실에서 계면활성제를 제거하는 능력을 증가시킬 수 있으며 경구 투여는 폐 질환의 중증도를 줄이고 마우스 모델에서 잘 견딜 수 있음을 보여주었습니다. aPAP의. 현재 피오글리타존은 당뇨병 환자의 혈당 증가 치료용으로 FDA의 승인을 받았습니다.
이 연구는 자가면역 PAP에 대한 치료법으로서 경구용 피오글리타존에 대한 파일럿 I/II 인간 임상 시험입니다. 대상 모집단은 모든 포함 및 제외 기준을 충족하는 측정 가능하고 임상적으로 유의미한 질병이 있는 aPAP를 가진 성인입니다. 연구 설계는 참가자 모집, 스크리닝 및 단계 I, 오픈 라벨, 용량 증량, 단일 사이트 연구로의 등록을 포함할 것입니다. 경구 피오글리타존은 자가면역 PAP 환자에게 일일 15mg에서 시작하여 1일 30mg, 내약성이 있는 경우 12주 단위로 45mg으로 증가하는 맞춤형 용량 증량 계획으로 투여됩니다. 부작용(AE), 심각한 AE(SAE) 및 약력학(PD) 매개변수를 평가할 것입니다. 실험적 접근법은 1) 치료 관련 AE 및 SAE의 발생을 문서화하여 경구 피오글리타존의 안전성, 2) 생리학적, 임상적 및 삶의 질 매개변수의 변화를 측정하여 경구 피오글리타존의 생리학적 효과 및 3) 피오글리타존의 생화학적 효과를 평가합니다. 자가면역 PAP 환자의 전사체, 표현형 및 단핵 식세포(폐포 대식세포 및 단핵구)의 기능. 예상되는 결과는 자가면역 PAP 환자에서 경구 피오글리타존의 안전성, 효능 및 생화학적 효과를 결정할 것입니다. 이러한 결과는 1) 자가면역 PAP 환자에서 경구 피오글리타존의 안전성 모니터링, 2) 인간에 대한 기존 전임상 데이터 변환, 3) 파일럿 시험에서 용량 증량과 함께 개인화된 치료 계획에서 피오글리타존 결과 입증을 통해 현장에 영향을 미칠 것입니다. aPAP에 대한 경구 피오글리타존의 효능.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 남성 또는 여성
- 연령 ≥ 18세 및 ≤ 80세
- 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있음
- 집에서 연구 약물 투여를 완료할 수 있고 의향이 있는 자
- 연구 방문 일정 및 연구 절차를 준수할 수 있고 의지가 있는 자
다음에 의해 결정되는 aPAP의 진단:
- 폐 조직학 또는 BAL/세포학을 뒷받침하거나 뒷받침하지 않는 PAP 진단 이력 및
- 비정상혈청 GM-CSF 자가항체검사(GMab ELISA Test) 및
- aPAP의 진단과 일치하는 흉부 CT 소견
- 스크리닝 시 헤파린 처리된 전혈에서 측정된 비정상 STAT5 인산화 지수(STAT5-PI) 검사에 의해 입증된 손상된 GM-CSF 신호전달의 증거
- A-aDO2 ≥ 25mmHg
제외 기준:
- 다른 모든 PAP 유발 질병의 진단
aPAP는 다음에 의해 복잡해집니다.
- 스크리닝/등록 시 중증 질환(A-aD02<55)
- 임상적으로 유의한 폐 섬유증
임상적으로 중요한 병력:
- 기타 폐 질환
- 심혈관 질환
- 지난 1년 동안 전신 스테로이드 사용이 필요한 질환
- 당뇨병의 역사
- 치료되지 않은 골다공증의 병력
- 방광암의 병력
- 활동성/심각한 폐 또는 전신 감염
- 연구 2개월 이내에 지속되거나 설명되지 않는 열 >101oF
- 흡입 GM-CSF를 포함하여 등록 전 3개월 이내에 aPAP에 대한 시험용 치료제로 치료
- 스크리닝 시 비정상적인 임상 및/또는 검사실 매개변수
- 임신 중이거나 임신을 계획 중인 여성
- 특정 약물의 병용 또는 최근 사용
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 피오글리타존
액토스를 12주 동안 15mg/일, 12주 동안 30mg/일, 12주 동안 45mg/일로 경구 투여
|
참가자는 12주 동안 15mg/일, 12주 동안 30mg/일, 12주 동안 45mg/일의 세 가지 용량의 Pioglitazone을 받게 됩니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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치료 관련 부작용 및 심각한 부작용의 발생
기간: 일년
|
CTCAE v4.0으로 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
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일년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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폐포-동맥 산소 농도 구배(A-aDO2)
기간: 일년
|
치료 종료 시 측정된 A-aDO2 기울기의 기준선(0일)으로부터의 변화
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일년
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PaO2
기간: 일년
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치료 종료 시점에 측정된 PaO2의 기준선(0일)과의 변화
|
일년
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|
표준화된 러닝머신 운동 테스트 중 최소 SpO2
기간: 일년
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치료 종료 시 측정된 러닝머신 운동 테스트 중 최소 SpO2의 기준선(0일)과의 변화
|
일년
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|
SpO2가 88% 미만으로 떨어지는 데 필요한 표준화된 러닝머신 운동 테스트 동안의 시간(또는 호흡곤란으로 인한 테스트 중단)
기간: 일년
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치료 종료 시 측정된 러닝머신 운동 테스트 동안 SpO2가 88% 아래로 떨어지는 시간의 기준선(0일)에서 변경
|
일년
|
|
DLCO(일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력)
기간: 일년
|
치료 종료 시 측정된 DLCO의 기준선(0일)으로부터의 변화
|
일년
|
|
정량적 컴퓨터 단층촬영(CT) 농도계로 측정한 실질 폐 밀도
기간: 일년
|
치료 종료 시 측정된 실질 밀도계의 기준선(0일)으로부터의 변화
|
일년
|
|
SF-36으로 측정한 삶의 질
기간: 일년
|
치료 종료 시점에 측정된 삶의 질 기준선(0일)부터의 변화
|
일년
|
|
St. George's Respiratory Questionnaire로 측정한 삶의 질
기간: 일년
|
치료 종료 시점에 측정된 삶의 질 기준선(0일)부터의 변화
|
일년
|
|
San Diego Dyspnea Score로 측정한 숨가쁨
기간: 일년
|
치료 종료 시점에 측정된 삶의 질 기준선(0일)부터의 변화
|
일년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Bruce Trapnell, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
피오글리타존에 대한 임상 시험
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National Cancer Institute (NCI)종료됨IVA기 구강 편평 세포 암종 AJCC v6 및 v7 | IVA기 구인두 편평 세포 암종 AJCC v7 | IVB기 구강 편평 세포 암종 AJCC v6 및 v7 | IVB 기 구인두 편평 세포 암종 AJCC v7 | III기 구강 편평 세포 암종 AJCC v6 및 v7 | 3기 구인두 편평 세포 암종 AJCC v7 | II기 구강 편평 세포 암종 AJCC v6 및 v7 | 1기 구인두 편평 세포 암종 AJCC v6 및 v7 | II기 구인두 편평 세포 암종 AJCC v6 및 v7 | 구강 신생물 | 구인두 신생물 | 0기 구강 편평 세포 암종 AJCC v6 및 v7 | 0기... 그리고 다른 조건미국
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