Tratamiento con pioglitazona de la proteinosis alveolar pulmonar autoinmune Proteinosis alveolar pulmonar autoinmune (PioPAP)

La PAP es un síndrome raro de acumulación de surfactante y la insuficiencia respiratoria hipoxémica resultante que ocurre en múltiples enfermedades que se pueden clasificar en función de la patogenia en tres grupos: PAP primaria (causada por la interrupción de la señalización de GM-CSF - PAP autoinmune, PAP hereditaria), PAP secundaria (causada por la reducción en el número y/o funciones de los macrófagos alveolares), y trastornos metabólicos de la PAP relacionada con la producción de surfactante (causada por mutaciones en los genes necesarios para la producción normal de surfactante). Los análisis de sangre son capaces de identificar la enfermedad que causa la PAP en aproximadamente el 95% de los pacientes.

La investigación ha demostrado que aPAP es causado por un alto nivel de autoanticuerpos GM-CSF, que bloquean la señalización de GM-CSF. Normalmente, los macrófagos alveolares limpian (eliminan) aproximadamente la mitad del surfactante usado de los sacos de aire (alvéolos) en los pulmones. Sin GM-CSF, los macrófagos alveolares tienen una capacidad reducida para eliminar el surfactante, que se acumula en los alvéolos y bloquea el suministro de oxígeno a la sangre, lo que da como resultado un nivel bajo de oxígeno en la sangre y un suministro reducido de oxígeno a los tejidos del cuerpo. Se cree que este defecto de los macrófagos se debe a que la pérdida de la estimulación de GM-CSF provoca una actividad reducida de PPAR-gamma, una molécula presente en los macrófagos alveolares que necesitan para simular la capacidad de eliminar el surfactante: la reducción de la actividad de PPAR-gamma provoca un deterioro funcional. del aclaramiento del surfactante por los macrófagos alveolares.

Actualmente, ningún agente farmacológico ha sido aprobado por la FDA como terapia aPAP: actualmente se trata mediante lavado pulmonar completo, un procedimiento que requiere anestesia general y un respirador. Los pulmones se llenan individualmente con solución salina y se drenan repetidamente para eliminar físicamente el exceso de surfactante. Investigaciones recientes han demostrado que la pioglitazona, un fármaco que activa PPAR-gamma, puede aumentar la capacidad de los macrófagos cultivados para eliminar el surfactante en el laboratorio y que la administración oral puede reducir la gravedad de la enfermedad pulmonar y ser bien tolerada en un modelo de ratón. de aPAP. Actualmente, la pioglitazona está aprobada por la FDA para el tratamiento del aumento de azúcar en la sangre en pacientes con diabetes.

Este estudio es un ensayo clínico piloto de fase I/II en humanos de pioglitazona oral como terapia para la PAP autoinmune. La población objetivo son adultos con aPAP que tienen una enfermedad medible y clínicamente significativa que satisface todos los criterios de inclusión y exclusión. El diseño del estudio implicará el reclutamiento, la selección y la inscripción de participantes en un estudio de fase I, abierto, de aumento de dosis y en un solo sitio. La pioglitazona oral se administrará a pacientes con PAP autoinmune con un plan de aumento de dosis personalizado que comienza con 15 mg por día, avanza a 30 mg por día y luego a 45 mg por día, si se tolera, en incrementos de 12 semanas. Se evaluarán los parámetros de eventos adversos (AE), AE graves (SAE) y farmacodinámica (PD). El enfoque experimental evaluará 1) la seguridad de la pioglitazona oral al documentar la aparición de EA y SAE emergentes del tratamiento, 2) los efectos fisiológicos de la pioglitazona oral al medir los cambios en los parámetros fisiológicos, clínicos y de calidad de vida y 3) los efectos bioquímicos de la pioglitazona sobre el transcriptoma, el fenotipo y la función de los fagocitos mononucleares (macrófagos alveolares y monocitos) de pacientes con PAP autoinmune. Los resultados anticipados determinarán la seguridad, la eficacia y los efectos bioquímicos de la pioglitazona oral en pacientes con PAP autoinmune. Estos resultados tendrán un impacto en el campo al 1) monitorear la seguridad de la pioglitazona oral en pacientes con PAP autoinmune, 2) traducir los datos preclínicos existentes en humanos y 3) demostrar los resultados de la pioglitazona en un plan de tratamiento personalizado con aumento de la dosis en un ensayo piloto para evaluar la eficacia de la pioglitazona oral para aPAP.