Pioglitazontherapie van auto-immuun pulmonale alveolaire proteïnose Auto-immuun pulmonale alveolaire proteïnose (PioPAP)

PAP is een zeldzaam syndroom van accumulatie van oppervlakteactieve stoffen en resulterende hypoxemische respiratoire insufficiëntie dat optreedt bij meerdere ziekten die op basis van pathogenese in drie groepen kunnen worden ingedeeld: primaire PAP (veroorzaakt door verstoring van GM-CSF-signalering - auto-immuun PAP, erfelijke PAP), secundaire PAP (veroorzaakt door vermindering van het aantal en/of functies van alveolaire macrofagen) en metabole stoornissen van aan de productie van oppervlakteactieve stoffen gerelateerde PAP (veroorzaakt door mutaties in genen die nodig zijn voor normale productie van oppervlakteactieve stoffen). Bloedonderzoek kan bij ongeveer 95% van de patiënten de PAP-veroorzakende ziekte identificeren.

Onderzoek heeft aangetoond dat aPAP wordt veroorzaakt door een hoog gehalte aan GM-CSF-auto-antilichamen, die de GM-CSF-signalering blokkeren. Normaal gesproken ruimen (verwijderen) alveolaire macrofagen ongeveer de helft van de gebruikte surfactant uit luchtzakjes (longblaasjes) in de longen. Zonder GM-CSF hebben alveolaire macrofagen een verminderd vermogen om oppervlakteactieve stoffen te verwijderen, die zich ophopen in de longblaasjes en de toevoer van zuurstof naar het bloed blokkeren, wat resulteert in een laag zuurstofgehalte in het bloed en een verminderde zuurstoftoevoer naar weefsels van het lichaam. Aangenomen wordt dat dit macrofaagdefect optreedt omdat verlies van GM-CSF-stimulatie een verminderde activiteit veroorzaakt van PPAR-gamma, een molecuul dat aanwezig is in alveolaire macrofagen en dat ze nodig hebben om het vermogen om surfactant te verwijderen te simuleren: de vermindering van PPAR-gamma-activiteit veroorzaakt een functionele beperking klaring van surfactanten door alveolaire macrofagen.

Momenteel is er geen farmacologisch middel goedgekeurd door de FDA als therapie aPAP: het wordt momenteel behandeld door volledige longspoeling, een procedure die algemene anesthesie en een beademingsmachine vereist. De longen worden individueel gevuld met zoutoplossing en herhaaldelijk gedraineerd om de overtollige oppervlakteactieve stof fysiek te verwijderen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat pioglitazon, een medicijn dat PPAR-gamma activeert, het vermogen van gekweekte macrofagen om oppervlakteactieve stoffen in het laboratorium te verwijderen, kan vergroten en dat orale toediening de ernst van de longziekte kan verminderen en goed wordt verdragen in een muismodel van aPAP. Momenteel is pioglitazon goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van een verhoogde bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes.

Deze studie is een pilot fase I/II klinische studie bij mensen van oraal pioglitazon als therapie voor auto-immune PAP. De doelpopulatie zijn volwassenen met aPAP die een meetbare, klinisch significante ziekte hebben die aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoet. Het onderzoeksontwerp omvat werving, screening en inschrijving van deelnemers in een fase I, open-label, dosis-escalerende studie op één locatie. Orale pioglitazon zal worden toegediend aan auto-immune PAP-patiënten met een persoonlijk dosisescalatieplan, beginnend bij 15 mg per dag, oplopend tot 30 mg per dag en vervolgens 45 mg per dag, indien verdragen, in stappen van 12 weken. Bijwerkingen (AE's), ernstige AE's (SAE's) en farmacodynamische (PD) parameters zullen worden geëvalueerd. De experimentele benadering zal 1) de veiligheid van oraal pioglitazon evalueren door het optreden van tijdens de behandeling optredende AE's en SAE's te documenteren, 2) fysiologische effecten van oraal pioglitazon door veranderingen in de fysiologische, klinische en kwaliteit van leven-parameters te meten en 3) biochemische effecten van pioglitazon op het transcriptoom, fenotype en functie van mononucleaire fagocyten (alveolaire macrofagen en monocyten) van auto-immune PAP-patiënten. Verwachte resultaten zullen de veiligheid, werkzaamheid en biochemische effecten van oraal pioglitazon bepalen bij patiënten met auto-immune PAP. Deze resultaten zullen het veld beïnvloeden door 1) de veiligheid van oraal pioglitazon bij auto-immuun PAP-patiënten te monitoren, 2) bestaande preklinische gegevens bij mensen te vertalen, en 3) de resultaten van pioglitazon aan te tonen in een gepersonaliseerd behandelplan met dosisescalatie in een pilot-onderzoek om te evalueren de werkzaamheid van oraal pioglitazon voor aPAP.