Pioglitazonová terapie autoimunitní plicní alveolární proteinózy Autoimunitní plicní alveolární proteinóza (PioPAP)

PAP je vzácný syndrom akumulace surfaktantu a z toho plynoucí hypoxemické respirační selhání, které se vyskytuje u mnoha onemocnění, které lze na základě patogeneze rozdělit do tří skupin: primární PAP (způsobený narušením signalizace GM-CSF - autoimunitní PAP, dědičná PAP), sekundární PAP (způsobený snížením počtu a/nebo funkcí alveolárních makrofágů) a metabolické poruchy PAP související s produkcí surfaktantu (způsobené mutacemi v genech nezbytných pro normální produkci surfaktantu). Krevní testy jsou schopny identifikovat onemocnění způsobující PAP asi u 95 % pacientů.

Výzkum ukázal, že aPAP je způsobena vysokou hladinou autoprotilátek GM-CSF, které blokují signalizaci GM-CSF. Normálně alveolární makrofágy vyčistí (odstraňují) asi polovinu použitého surfaktantu ze vzduchových vaků (alveolů) v plicích. Bez GM-CSF mají alveolární makrofágy sníženou schopnost čistit povrchově aktivní látku, která se hromadí v alveolech a blokuje dodávku kyslíku do krve, což má za následek nízkou hladinu kyslíku v krvi a sníženou dodávku kyslíku do tkání těla. Předpokládá se, že k tomuto defektu makrofágů dochází, protože ztráta stimulace GM-CSF způsobuje sníženou aktivitu PPAR-gama, molekuly přítomné v alveolárních makrofázích, kterou potřebují k simulaci schopnosti odstraňovat povrchově aktivní látku: snížení aktivity PPAR-gama způsobuje funkční poškození clearance surfaktantu alveolárními makrofágy.

V současné době nebylo žádné farmakologické činidlo schváleno FDA jako terapie aPAP: v současnosti se léčí výplachem celých plic, což je postup vyžadující celkovou anestezii a dýchací přístroj, plíce jsou jednotlivě naplněny fyziologickým roztokem a opakovaně vypouštěny, aby se fyzicky odstranil přebytek povrchově aktivní látky. Nedávný výzkum ukázal, že pioglitazon, lék, který aktivuje PPAR-gama, je schopen zvýšit schopnost kultivovaných makrofágů odstraňovat povrchově aktivní látku v laboratoři a že perorální podávání je schopné snížit závažnost plicního onemocnění a je dobře tolerováno na myším modelu. z aPAP. V současné době je pioglitazon schválen FDA pro léčbu zvýšené hladiny cukru v krvi u pacientů s diabetem.

Tato studie je pilotní fází I/II klinické studie na lidech s perorálním pioglitazonem jako léčbou autoimunitní PAP. Cílovou populací jsou dospělí s aPAP, kteří mají měřitelné, klinicky významné onemocnění splňující všechna kritéria pro zařazení a vyloučení. Návrh studie bude zahrnovat nábor, screening a zařazení účastníků do fáze I, otevřené studie s eskalací dávky na jednom místě. Perorální pioglitazon bude podáván pacientům s autoimunitní PAP s personalizovaným plánem eskalace dávky začínající na 15 mg denně, postupující na 30 mg denně a poté na 45 mg denně, pokud je tolerován, ve 12týdenních přírůstcích. Budou hodnoceny nežádoucí příhody (AE), závažné AE (SAE) a farmakodynamické (PD) parametry. Experimentální přístup bude hodnotit 1) bezpečnost perorálního pioglitazonu dokumentováním výskytu nežádoucích a vedlejších nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, 2) fyziologické účinky perorálního pioglitazonu měřením změn ve fyziologických, klinických parametrech a parametrech kvality života a 3) biochemické účinky pioglitazonu na transkriptom, fenotyp a funkci mononukleárních fagocytů (alveolárních makrofágů a monocytů) od pacientů s autoimunitní PAP. Očekávané výsledky určí bezpečnost, účinnost a biochemické účinky perorálního pioglitazonu u pacientů s autoimunitní PAP. Tyto výsledky ovlivní oblast 1) sledováním bezpečnosti perorálního pioglitazonu u pacientů s autoimunitní PAP, 2) překladem existujících preklinických údajů u lidí a 3) prokázáním výsledků pioglitazonu v personalizovaném léčebném plánu s eskalací dávky v pilotní studii k vyhodnocení účinnost perorálního pioglitazonu pro aPAP.