Leczenie pioglitazonem autoimmunologicznej proteinozy pęcherzyków płucnych Autoimmunologicznej proteinozy pęcherzyków płucnych (PioPAP)

PAP to rzadki zespół gromadzenia surfaktantu i wynikającej z niego hipoksemicznej niewydolności oddechowej, występujący w wielu chorobach, które na podstawie patogenezy można podzielić na trzy grupy: pierwotny PAP (spowodowany zaburzeniem sygnalizacji GM-CSF – autoimmunologiczny PAP, dziedziczny PAP), wtórny PAP (spowodowany zmniejszeniem liczby i/lub funkcji makrofagów pęcherzykowych) oraz zaburzenia metaboliczne PAP związane z produkcją środka powierzchniowo czynnego (spowodowane mutacjami w genach wymaganych do normalnej produkcji środka powierzchniowo czynnego). Badania krwi są w stanie zidentyfikować chorobę wywołującą PAP u około 95% pacjentów.

Badania wykazały, że aPAP jest spowodowany wysokim poziomem autoprzeciwciał GM-CSF, które blokują sygnalizację GM-CSF. Zwykle makrofagi pęcherzykowe oczyszczają (usuwają) około połowy zużytego środka powierzchniowo czynnego z pęcherzyków płucnych. Bez GM-CSF makrofagi pęcherzykowe mają zmniejszoną zdolność do usuwania środka powierzchniowo czynnego, który gromadzi się w pęcherzykach płucnych i blokuje dostarczanie tlenu do krwi, co skutkuje niskim poziomem tlenu we krwi i zmniejszonym dostarczaniem tlenu do tkanek organizmu. Uważa się, że ten defekt makrofagów występuje, ponieważ utrata stymulacji GM-CSF powoduje zmniejszoną aktywność PPAR-gamma, cząsteczki obecnej w makrofagach pęcherzykowych, której potrzebują do symulacji zdolności do usuwania środka powierzchniowo czynnego: zmniejszenie aktywności PPAR-gamma powoduje upośledzenie czynnościowe klirensu surfaktantu przez makrofagi pęcherzykowe.

Obecnie żaden środek farmakologiczny nie został zatwierdzony przez FDA jako terapia aPAP: jest obecnie leczony przez płukanie całych płuc, procedurę wymagającą znieczulenia ogólnego i aparatu do oddychania. Płuca są indywidualnie napełniane solą fizjologiczną i wielokrotnie osuszane w celu fizycznego usunięcia nadmiaru środka powierzchniowo czynnego. Ostatnie badania wykazały, że pioglitazon, lek, który aktywuje PPAR-gamma, jest w stanie zwiększyć zdolność hodowanych makrofagów do usuwania surfaktantu w laboratorium, a podawanie doustne może zmniejszyć nasilenie choroby płuc i być dobrze tolerowane w modelu mysim z aPAP. Obecnie pioglitazon jest zatwierdzony przez FDA do leczenia podwyższonego poziomu cukru we krwi u pacjentów z cukrzycą.

To badanie jest pilotażowym badaniem klinicznym I/II fazy na ludziach dotyczącym doustnego pioglitazonu jako terapii autoimmunologicznego PAP. Populacją docelową są osoby dorosłe z aPAP, u których występuje mierzalna, klinicznie istotna choroba, spełniająca wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia. Projekt badania będzie obejmował rekrutację, badania przesiewowe i włączenie uczestników do otwartego badania fazy I, w którym zwiększa się dawkę, w jednym ośrodku. Doustny pioglitazon będzie podawany pacjentom z autoimmunologicznym PAP ze spersonalizowanym planem zwiększania dawki, zaczynając od 15 mg na dobę, zwiększając ją do 30 mg na dobę, a następnie 45 mg na dobę, jeśli jest tolerowana, w odstępach 12-tygodniowych. Zdarzenia niepożądane (AE), poważne AE (SAE) i parametry farmakodynamiczne (PD) zostaną ocenione. Podejście eksperymentalne oceni 1) bezpieczeństwo doustnego pioglitazonu poprzez udokumentowanie występowania zdarzeń niepożądanych i SAE związanych z leczeniem, 2) fizjologiczne skutki doustnego pioglitazonu poprzez pomiar zmian parametrów fizjologicznych, klinicznych i jakości życia oraz 3) biochemiczne skutki pioglitazonu na transkryptomie, fenotypie i funkcji fagocytów jednojądrzastych (makrofagów pęcherzykowych i monocytów) od pacjentów z autoimmunologicznym PAP. Oczekiwane wyniki określą bezpieczeństwo, skuteczność i efekty biochemiczne doustnego pioglitazonu u pacjentów z autoimmunologicznym PAP. Wyniki te będą miały wpływ na dziedzinę poprzez 1) monitorowanie bezpieczeństwa doustnego stosowania pioglitazonu u pacjentów z autoimmunologicznym PAP, 2) tłumaczenie istniejących danych przedklinicznych dotyczących ludzi oraz 3) wykazanie wyników pioglitazonu w spersonalizowanym planie leczenia ze zwiększaniem dawki w badaniu pilotażowym w celu oceny skuteczność doustnego pioglitazonu w leczeniu aPAP.