Pioglitazonterapi av autoimmun lungalveolär proteinos Autoimmun pulmonell alveolär proteinos (PioPAP)

PAP är ett sällsynt syndrom av ackumulering av ytaktiva ämnen och resulterande hypoxemisk andningssvikt som uppstår i flera sjukdomar som kan klassificeras på basis av patogenes i tre grupper: primär PAP (orsakad av störningar av GM-CSF-signalering - autoimmun PAP, ärftlig PAP), sekundär PAP (orsakad av minskning av antalet alveolära makrofager och/eller funktioner) och metaboliska störningar av tensidproduktionsrelaterad PAP (orsakad av mutationer i gener som krävs för normal produktion av ytaktiva ämnen). Blodprover kan identifiera den PAP-orsakande sjukdomen hos cirka 95 % av patienterna.

Forskning har visat att aPAP orsakas av en hög nivå av GM-CSF-autoantikroppar, som blockerar GM-CSF-signalering. Normalt tar alveolära makrofager bort (ta bort) ungefär hälften av det använda ytaktiva ämnet från luftsäckar (alveoler) i lungorna. Utan GM-CSF har alveolära makrofager en minskad förmåga att rensa ut ytaktiva ämnen, som byggs upp i alveolerna och blockerar leveransen av syre till blodet, vilket resulterar i en låg syrenivå i blodet och en minskad syretillförsel till kroppens vävnader. Denna makrofagdefekt tros uppstå eftersom förlust av GM-CSF-stimulering orsakar minskad aktivitet av PPAR-gamma, en molekyl som finns i alveolära makrofager som de behöver för att simulera förmågan att rensa ytaktivt ämne: minskningen av PPAR-gamma-aktivitet orsakar en funktionsnedsättning av ytaktivt ämnes clearance av alveolära makrofager.

För närvarande har inget farmakologiskt medel godkänts av FDA som terapi aPAP: det behandlas för närvarande med hellungsköljning, en procedur som kräver generell anestesi och en andningsmaskin, lungorna fylls individuellt med saltlösning och dräneras upprepade gånger för att fysiskt avlägsna överskottet av ytaktivt ämne. Ny forskning har visat att pioglitazon, ett läkemedel som aktiverar PPAR-gamma, kan öka förmågan hos odlade makrofager att rensa ut ytaktiva ämnen i laboratoriet och att oral administrering kan minska lungsjukdomens svårighetsgrad och tolereras väl i en musmodell av aPAP. För närvarande är pioglitazon godkänt av FDA för behandling av förhöjt blodsocker hos patienter med diabetes.

Denna studie är en pilotfas I/II human klinisk prövning av oralt pioglitazon som terapi för autoimmun PAP. Målpopulationen är vuxna med aPAP som har mätbar, kliniskt signifikant sjukdom som uppfyller alla inklusions- och exkluderingskriterier. Studiedesignen kommer att involvera rekrytering, screening och inskrivning av deltagare till en fas I, öppen, dos-eskalerande studie på en plats. Oralt pioglitazon kommer att administreras till autoimmuna PAP-patienter med en personlig dosökningsplan som börjar vid 15 mg per dag, avancerar till 30 mg per dag och sedan 45 mg per dag, om det tolereras, i steg om 12 veckor. Parametrar för biverkningar (AE), allvarliga biverkningar (SAE) och farmakodynamiska (PD) parametrar kommer att utvärderas. Det experimentella tillvägagångssättet kommer att utvärdera 1) säkerheten för oralt pioglitazon genom att dokumentera förekomsten av behandlingsuppkomna biverkningar och SAE, 2) fysiologiska effekter av oralt pioglitazon genom att mäta förändringar i de fysiologiska, kliniska och livskvalitetsparametrar och 3) biokemiska effekter av pioglitazon på transkriptomet, fenotypen och funktionen hos mononukleära fagocyter (alveolära makrofager och monocyter) från autoimmuna PAP-patienter. Förväntade resultat kommer att avgöra säkerheten, effekten och biokemiska effekterna av oralt pioglitazon hos patienter med autoimmun PAP. Dessa resultat kommer att påverka området genom att 1) ​​övervaka säkerheten för oralt pioglitazon hos autoimmuna PAP-patienter, 2) översätta befintliga prekliniska data på människor och 3) visa resultaten av pioglitazon i en personlig behandlingsplan med dosökning i en pilotstudie för att utvärdera effekten av oralt pioglitazon för aPAP.