Терапия пиоглитазоном аутоиммунного легочного альвеолярного протеиноза Аутоиммунный легочный альвеолярный протеиноз (PioPAP)

ЛАП — редкий синдром накопления сурфактанта и возникающая в результате гипоксическая дыхательная недостаточность, возникающий при множественных заболеваниях, которые можно разделить на основе патогенеза на три группы: первичный ЛАП (вызванный нарушением передачи сигналов ГМ-КСФ — аутоиммунный ЛАП, наследственный ЛАП), вторичный ЛАП (вызванный снижением числа и/или функций альвеолярных макрофагов) и метаболические нарушения ЛАП, связанные с продукцией сурфактанта (вызванные мутациями в генах, необходимых для нормальной продукции сурфактанта). Анализы крови способны идентифицировать заболевание, вызывающее ЛАП, примерно у 95% пациентов.

Исследования показали, что aPAP вызывается высоким уровнем аутоантител к GM-CSF, которые блокируют передачу сигналов GM-CSF. В норме альвеолярные макрофаги очищают (удаляют) около половины использованного сурфактанта из воздушных мешочков (альвеол) в легких. Без GM-CSF альвеолярные макрофаги обладают сниженной способностью очищать сурфактант, который накапливается в альвеолах и блокирует доставку кислорода в кровь, что приводит к низкому уровню кислорода в крови и уменьшению доставки кислорода к тканям организма. Считается, что этот дефект макрофагов возникает из-за того, что потеря стимуляции GM-CSF вызывает снижение активности PPAR-гамма, молекулы, присутствующей в альвеолярных макрофагах, которая необходима им для имитации способности очищать сурфактант: снижение активности PPAR-гамма вызывает функциональное нарушение. Клиренс сурфактанта альвеолярными макрофагами.

В настоящее время ни один фармакологический агент не был одобрен FDA в качестве терапии aPAP: в настоящее время его лечат лаважем всего легкого, процедурой, требующей общей анестезии и дыхательного аппарата. Недавние исследования показали, что пиоглитазон, препарат, который активирует PPAR-гамма, способен повышать способность культивируемых макрофагов очищать сурфактант в лаборатории, а пероральное введение способно снижать тяжесть заболевания легких и хорошо переносится на мышиной модели. аПАП. В настоящее время пиоглитазон одобрен FDA для лечения повышенного уровня сахара в крови у пациентов с диабетом.

Это исследование представляет собой пилотную фазу I/II клинических испытаний перорального пиоглитазона на людях в качестве терапии аутоиммунного ЛАП. Целевой группой являются взрослые с аЛАП, у которых имеется измеримое клинически значимое заболевание, удовлетворяющее всем критериям включения и исключения. Дизайн исследования будет включать в себя набор, скрининг и зачисление участников в фазу I открытого исследования с увеличением дозы в одном месте. Пероральный пиоглитазон будет назначаться пациентам с аутоиммунным ЛАП с персонализированным планом повышения дозы, начиная с 15 мг в день, до 30 мг в день, а затем до 45 мг в день, при переносимости, с шагом 12 недель. Будут оцениваться нежелательные явления (НЯ), серьезные НЯ (СНЯ) и параметры фармакодинамики (ФД). Экспериментальный подход будет оценивать 1) безопасность перорального приема пиоглитазона путем документирования возникновения НЯ и СНЯ, возникающих при лечении, 2) физиологические эффекты перорального приема пиоглитазона путем измерения изменений физиологических, клинических параметров и параметров качества жизни и 3) биохимические эффекты пиоглитазона. на транскриптом, фенотип и функцию мононуклеарных фагоцитов (альвеолярных макрофагов и моноцитов) у пациентов с аутоиммунным ЛАП. Ожидаемые результаты будут определять безопасность, эффективность и биохимические эффекты перорального приема пиоглитазона у пациентов с аутоиммунным ЛАП. Эти результаты повлияют на область применения: 1) мониторинг безопасности перорального пиоглитазона у пациентов с аутоиммунным ЛАП, 2) перевод существующих доклинических данных у людей и 3) демонстрация результатов пиоглитазона в индивидуальном плане лечения с повышением дозы в пилотном испытании для оценки эффективность перорального пиоглитазона при АПАП.