Autoimmuunisen keuhkoalveolaarisen proteinoosin pioglitatsonihoito Autoimmuuninen keuhkoalveolaarinen proteinoosi (PioPAP)

PAP on harvinainen pinta-aktiivisen aineen kertymisen ja sen seurauksena hypokseemisen hengitysvajauksen oireyhtymä, jota esiintyy useissa sairauksissa, jotka voidaan luokitella patogeneesin perusteella kolmeen ryhmään: primaarinen PAP (syynä on GM-CSF-signaloinnin häiriintyminen - autoimmuuni-PAP, perinnöllinen PAP), sekundaarinen PAP (joka johtuu alveolaaristen makrofagien lukumäärän ja/tai toimintojen vähenemisestä) ja pinta-aktiivisen aineen tuotantoon liittyvän PAP:n aineenvaihduntahäiriöt (joka johtuu normaalin pinta-aktiivisen aineen tuotantoon tarvittavien geenien mutaatioista). Verikokeet pystyvät tunnistamaan PAP:n aiheuttavan taudin noin 95 %:lla potilaista.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että aPAP johtuu korkeasta GM-CSF-autovasta-aineiden määrästä, jotka estävät GM-CSF-signaloinnin. Normaalisti alveolaariset makrofagit puhdistavat (poistavat) noin puolet käytetystä pinta-aktiivisesta aineesta keuhkojen ilmapusseista (alveoleista). Ilman GM-CSF:ää alveolaaristen makrofagien kyky puhdistaa pinta-aktiivista ainetta on heikentynyt, mikä kerääntyy keuhkorakkuloihin ja estää hapen kulkeutumisen vereen, mikä johtaa alhaiseen veren happipitoisuuteen ja heikentyneeseen hapen kuljetukseen kehon kudoksiin. Tämän makrofagivian uskotaan johtuvan siitä, että GM-CSF-stimulaation menetys heikentää PPAR-gamman aktiivisuutta. PPAR-gamma on alveolaarisissa makrofageissa esiintyvä molekyyli, jota ne tarvitsevat simuloidakseen kykyä puhdistaa pinta-aktiivista ainetta: PPAR-gamma-aktiivisuuden väheneminen aiheuttaa toimintahäiriön. pinta-aktiivisen aineen puhdistuma alveolaaristen makrofagien toimesta.

Tällä hetkellä yhtään farmakologista ainetta ei ole FDA:n hyväksymä aPAP-hoitona: sitä hoidetaan tällä hetkellä koko keuhkojen huuhtelulla, yleisanestesiaa vaativalla toimenpiteellä ja hengityskoneella, keuhkot täytetään yksitellen suolaliuoksella ja tyhjennetään toistuvasti ylimääräisen pinta-aktiivisen aineen poistamiseksi fyysisesti. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että pioglitatsoni, lääke, joka aktivoi PPAR-gamman, pystyy lisäämään viljeltyjen makrofagien kykyä puhdistaa pinta-aktiivista ainetta laboratoriossa ja että suun kautta antaminen pystyy vähentämään keuhkosairauden vakavuutta ja olemaan hyvin siedetty hiirimallissa. aPAP:sta. Tällä hetkellä FDA on hyväksynyt pioglitatsonin kohonneen verensokerin hoitoon diabeetikoilla.

Tämä tutkimus on pilottivaiheen I/II kliininen ihmistutkimus suun kautta otettavasta pioglitatsonista autoimmuuni-PAP:n hoitona. Kohdepopulaatio on aikuiset, joilla on aPAP, joilla on mitattavissa oleva, kliinisesti merkittävä sairaus, joka täyttää kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit. Tutkimussuunnitelmaan kuuluu osallistujien rekrytointi, seulonta ja ilmoittautuminen vaiheen I avoimeen, annosta nostavaan, yhden paikan tutkimukseen. Suun kautta otettavaa pioglitatsonia annetaan autoimmuuni-PAP-potilaille yksilöllisen annoksen korotussuunnitelman mukaisesti alkaen 15 mg:sta päivässä, etenemällä 30 mg:aan päivässä ja sitten 45 mg:aan päivässä, jos se siedetään, 12 viikon lisäyksin. Haittatapahtumat (AE), vakavat haittavaikutukset (SAE) ja farmakodynamiikka (PD) parametrit arvioidaan. Kokeellisessa lähestymistavassa arvioidaan 1) suun kautta otettavan pioglitatsonin turvallisuutta dokumentoimalla hoidon aiheuttamien haittavaikutusten ja SAE-tapausten esiintyminen, 2) suun kautta otettavan pioglitatsonin fysiologisia vaikutuksia mittaamalla muutoksia fysiologisissa, kliinisissä ja elämänlaadun parametreissa ja 3) pioglitatsonin biokemiallisia vaikutuksia. autoimmuuni-PAP-potilaiden mononukleaaristen fagosyyttien (alveolaaristen makrofagien ja monosyyttien) transkriptomista, fenotyypistä ja toiminnasta. Odotetut tulokset määrittävät suun kautta otettavan pioglitatsonin turvallisuuden, tehon ja biokemialliset vaikutukset potilailla, joilla on autoimmuuninen PAP. Nämä tulokset vaikuttavat kenttään 1) seuraamalla oraalisen pioglitatsonin turvallisuutta autoimmuuni-PAP-potilailla, 2) kääntämällä olemassa olevia prekliinisiä tietoja ihmisillä ja 3) osoittamalla pioglitatsonin tuloksia henkilökohtaisessa hoitosuunnitelmassa annosta nostamalla pilottitutkimuksessa arvioimiseksi. suun kautta otettavan pioglitatsonin teho aPAP:iin.