自身免疫性肺泡蛋白沉积症的吡格列酮治疗 自身免疫性肺泡蛋白沉积症 (PioPAP)
自身免疫性肺泡蛋白沉积症吡格列酮疗法的首次人体研究
肺泡蛋白沉积症 (PAP) 是一种表面活性物质积聚、呼吸衰竭和先天免疫缺陷综合症，其治疗仅限于全肺灌洗 (WLL)，这是一种去除表面活性物质的侵入性物理程序，在大多数医疗中心都无法使用。 虽然 PAP 发生在影响所有年龄和种族的男性、女性和儿童的多种疾病中，但在 85% 的患者中，它作为与中和 GM-CSF 自身抗体相关的特发性疾病发生。 基础科学和转化研究表明，特发性 PAP 是一种自身免疫性疾病，其中 GM-CSF 信号的破坏会损害肺泡巨噬细胞清除表面活性剂和执行宿主防御功能的能力。
最近，已经表明胆固醇毒性驱动 GM-CSF 缺陷 (Csf2-/-) 小鼠和自身免疫性 PAP 患者肺泡巨噬细胞的发病机制。 GM-CSF 信号的缺失会降低 PU.1/CEBP 介导的 PPARγ 及其下游靶标 ABCG1（巨噬细胞中重要的胆固醇输出蛋白）的表达。 细胞通过将胆固醇酯化并储存在囊泡中以降低毒性来做出反应。 最终，囊泡充满细胞，损害细胞内运输并减少表面活性剂从肺表面的摄取和清除，从而导致疾病表现。 最近的数据表明，吡格列酮是一种目前被 FDA 批准用于人类的 PPARγ 激动剂，它可以增加自身免疫性 PAP 患者和 Csf2-/- 小鼠肺泡巨噬细胞对胆固醇/表面活性剂的清除率。 重要的是，经过几个月的治疗后，吡格列酮显着降低了 Csf2-/- 小鼠 PAP 肺病的严重程度。 总之，这些观察表明吡格列酮可以“重新利用”作为 PAP 的药物治疗。
研究概览
详细说明
PAP 是一种罕见的表面活性剂积聚综合症，可导致低氧性呼吸衰竭，发生在多种疾病中，根据发病机制可分为三类：原发性 PAP（由 GM-CSF 信号中断引起 - 自身免疫性 PAP、遗传性 PAP）、继发性 PAP（由肺泡巨噬细胞数量和/或功能减少引起），以及与表面活性剂产生相关的 PAP 代谢紊乱（由正常表面活性剂产生所需的基因突变引起）。 血液测试能够在大约 95% 的患者中识别出引起 PAP 的疾病。
研究表明，aPAP 是由高水平的 GM-CSF 自身抗体引起的，这种抗体会阻断 GM-CSF 信号传导。 正常情况下，肺泡巨噬细胞清除（去除）肺部气囊（肺泡）中约一半的已用表面活性剂。 如果没有 GM-CSF，肺泡巨噬细胞清除表面活性剂的能力就会降低，表面活性剂会在肺泡中积聚并阻碍氧气向血液中的输送，从而导致血氧水平低和向身体组织输送的氧气减少。 这种巨噬细胞缺陷被认为是因为 GM-CSF 刺激的丧失导致 PPAR-gamma 活性降低，PPAR-gamma 是肺泡巨噬细胞中存在的一种分子，它们需要模拟清除表面活性剂的能力：PPAR-gamma 活性的降低导致功能障碍肺泡巨噬细胞清除表面活性剂的作用。
目前，还没有药物被 FDA 批准用于治疗 aPAP：目前通过全肺灌洗进行治疗，该过程需要全身麻醉和呼吸机，肺部单独充满盐水并反复引流以物理去除多余的表面活性剂。 最近的研究表明，吡格列酮是一种激活 PPAR-γ 的药物，能够提高实验室培养的巨噬细胞清除表面活性剂的能力，口服给药能够降低肺部疾病的严重程度，并且在小鼠模型中具有良好的耐受性一个 PAP。 目前，吡格列酮被FDA批准用于治疗糖尿病患者的血糖升高。
本研究是口服吡格列酮治疗自身免疫性 PAP 的 I/II 期人体临床试验试验。 目标人群是患有 aPAP 的成年人，他们患有满足所有纳入和排除标准的可测量的、具有临床意义的疾病。 研究设计将涉及参与者的招募、筛选和注册进入 I 期、开放标签、剂量递增、单点研究。 口服吡格列酮将给予自身免疫性 PAP 患者，并采用个性化的剂量递增计划，从每天 15 毫克开始，增加到每天 30 毫克，然后每天 45 毫克，如果可以耐受，以 12 周为增量。 将评估不良事件 (AE)、严重 AE (SAE) 和药效学 (PD) 参数。 该实验方法将评估 1) 通过记录治疗中出现的 AE 和 SAE 的发生来评估口服吡格列酮的安全性，2) 通过测量生理、临床和生活质量参数的变化来评估口服吡格列酮的生理效应，以及 3) 吡格列酮的生化效应关于来自自身免疫性 PAP 患者的单核吞噬细胞（肺泡巨噬细胞和单核细胞）的转录组、表型和功能。 预期结果将决定口服吡格列酮治疗自身免疫性 PAP 患者的安全性、有效性和生化效应。 这些结果将通过以下方式影响该领域：1）监测自身免疫性 PAP 患者口服吡格列酮的安全性，2）转化人类现有的临床前数据，以及 3）在试点试验中展示吡格列酮在剂量递增的个性化治疗计划中的结果以评估口服吡格列酮治疗 aPAP 的疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男女不限
- 年龄≥18岁且≤80岁
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 能够并愿意在家中完成研究药物的给药
- 能够并愿意遵守学习访问时间表和学习程序
aPAP 的诊断取决于：
- 有或没有肺组织学或 BAL/细胞学支持的 PAP 诊断史和
- 异常血清 GM-CSF 自身抗体测试（GMAb ELISA 测试）和
- 与 aPAP 诊断相符的胸部 CT 检查结果
- 筛选时在肝素化全血中测量的异常 STAT5 磷酸化指数 (STAT5-PI) 测试表明 GM-CSF 信号受损的证据
- A-aDO2 ≥ 25 毫米汞柱
排除标准：
- 任何其他引起 PAP 的疾病的诊断
aPAP 并发于：
- 筛选/登记时患有严重疾病 (A-aD02<55)
- 有临床意义的肺纤维化
任何具有临床意义的病史：
- 其他肺部疾病
- 心血管疾病
- 过去一年需要使用全身性类固醇的疾病
- 糖尿病史
- 未经治疗的骨质疏松症史
- 膀胱癌史
- 活动性/严重的肺部或全身感染
- 研究后 2 个月内持续或无法解释的发热 >101oF
- 在入组前 3 个月内使用 aPAP 的研究性治疗药物进行治疗，包括吸入 GM-CSF
- 筛选时异常的临床和/或实验室参数
- 怀孕或计划怀孕的妇女
- 同时使用或最近使用特定药物
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：吡格列酮
口服 Actos 15 毫克/天，持续 12 周，30 毫克/天，持续 12 周，以及 45 毫克/天，持续 12 周
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参与者将接受三剂吡格列酮，15 毫克/天，持续 12 周，30 毫克/天，持续 12 周，45 毫克/天，持续 12 周
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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任何治疗中出现的不良事件和严重不良事件的发生
大体时间：1年
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根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肺泡-动脉氧浓度梯度 (A-aDO2)
大体时间：1年
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治疗结束时测得的 A-aDO2 梯度相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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PaO2
大体时间：1年
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治疗结束时测得的 PaO2 相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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标准化跑步机运动测试期间的最低 SpO2
大体时间：1年
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治疗结束时测量的跑步机运动测试期间最低 SpO2 相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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标准跑步机运动测试期间 SpO2 降至 88% 以下所需的时间（或因呼吸困难而停止测试）
大体时间：1年
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治疗结束时测量的踏车运动测试期间 SpO2 降至 88% 以下的时间相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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DLCO（肺一氧化碳弥散量）
大体时间：1年
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治疗结束时测得的 DLCO 相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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通过定量计算机断层扫描 (CT) 密度测定法确定肺实质密度
大体时间：1年
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治疗结束时测量的实质密度测定相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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SF-36 衡量的生活质量
大体时间：1年
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治疗结束时测量的生活质量相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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圣乔治呼吸问卷测量的生活质量
大体时间：1年
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治疗结束时测量的生活质量相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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通过圣地亚哥呼吸困难评分测量呼吸急促
大体时间：1年
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治疗结束时测量的生活质量相对于基线（第 0 天）的变化
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1年
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Bruce Trapnell, MD、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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吡格列酮的临床试验
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