Thérapie par la pioglitazone de la protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune Protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune (PioPAP)

La PAP est un syndrome rare d'accumulation de surfactant et d'insuffisance respiratoire hypoxémique qui en résulte qui survient dans de multiples maladies qui peuvent être classées en trois groupes sur la base de la pathogenèse : PAP primaire (causée par une perturbation de la signalisation GM-CSF - PAP auto-immune, PAP héréditaire), la PAP secondaire (causée par la réduction du nombre et/ou des fonctions des macrophages alvéolaires) et les troubles métaboliques de la PAP liée à la production de surfactant (causés par des mutations dans les gènes nécessaires à la production normale de surfactant). Les tests sanguins sont capables d'identifier la maladie à l'origine de la PAP chez environ 95 % des patients.

La recherche a démontré que l'aPAP est causée par un niveau élevé d'auto-anticorps GM-CSF, qui bloquent la signalisation GM-CSF. Normalement, les macrophages alvéolaires éliminent (éliminent) environ la moitié du surfactant utilisé des sacs aériens (alvéoles) dans les poumons. Sans GM-CSF, les macrophages alvéolaires ont une capacité réduite à éliminer le surfactant, qui s'accumule dans les alvéoles et bloque l'apport d'oxygène dans le sang, entraînant un faible taux d'oxygène dans le sang et une réduction de l'apport d'oxygène aux tissus du corps. On pense que ce défaut de macrophage se produit parce que la perte de stimulation du GM-CSF entraîne une activité réduite du PPAR-gamma, une molécule présente dans les macrophages alvéolaires dont ils ont besoin pour simuler la capacité d'éliminer le surfactant : la réduction de l'activité du PPAR-gamma provoque une altération fonctionnelle clairance du surfactant par les macrophages alvéolaires.

Actuellement, aucun agent pharmacologique n'a été approuvé par la FDA en tant que thérapie aPAP : il est actuellement traité par un lavage pulmonaire complet, une procédure nécessitant une anesthésie générale et un appareil respiratoire. Les poumons sont remplis individuellement de solution saline et drainés à plusieurs reprises pour éliminer physiquement l'excès de surfactant. Des recherches récentes ont montré que la pioglitazone, un médicament qui active le PPAR-gamma, est capable d'augmenter la capacité des macrophages cultivés à éliminer le surfactant en laboratoire et que l'administration orale est capable de réduire la gravité de la maladie pulmonaire et d'être bien tolérée dans un modèle murin. d'aPAP. Actuellement, la pioglitazone est approuvée par la FDA pour le traitement de l'augmentation de la glycémie chez les patients diabétiques.

Cette étude est un essai clinique pilote de phase I/II sur l'homme de la pioglitazone orale comme traitement de la PAP auto-immune. La population cible est constituée d'adultes atteints d'aPAP qui ont une maladie mesurable et cliniquement significative satisfaisant à tous les critères d'inclusion et d'exclusion. La conception de l'étude impliquera le recrutement, le dépistage et l'inscription des participants à une étude de phase I, ouverte, à dose croissante et à site unique. La pioglitazone orale sera administrée aux patients PAP auto-immuns avec un plan d'augmentation de dose personnalisé commençant à 15 mg par jour, passant à 30 mg par jour, puis à 45 mg par jour, si toléré, par paliers de 12 semaines. Les événements indésirables (EI), les EI graves (EIG) et les paramètres pharmacodynamiques (PD) seront évalués. L'approche expérimentale évaluera 1) l'innocuité de la pioglitazone orale en documentant la survenue d'EI et d'EIG apparus sous traitement, 2) les effets physiologiques de la pioglitazone orale en mesurant les changements dans les paramètres physiologiques, cliniques et de qualité de vie et 3) les effets biochimiques de la pioglitazone. sur le transcriptome, le phénotype et la fonction des phagocytes mononucléaires (macrophages alvéolaires et monocytes) de patients PAP auto-immuns. Les résultats attendus détermineront l'innocuité, l'efficacité et les effets biochimiques de la pioglitazone orale chez les patients atteints de PAP auto-immune. Ces résultats auront un impact sur le terrain en 1) surveillant la sécurité de la pioglitazone orale chez les patients PAP auto-immuns, 2) en traduisant les données précliniques existantes chez l'homme et 3) en démontrant les résultats de la pioglitazone dans un plan de traitement personnalisé avec escalade de dose dans un essai pilote pour évaluer l'efficacité de la pioglitazone orale pour l'aPAP.