Pioglitazon terapi af autoimmun pulmonal alveolær proteinose Autoimmun pulmonal alveolær proteinose (PioPAP)

PAP er et sjældent syndrom af akkumulering af overfladeaktive stoffer og deraf følgende hypoxæmisk respirationssvigt, der forekommer i flere sygdomme, der kan klassificeres på basis af patogenese i tre grupper: primær PAP (forårsaget af forstyrrelse af GM-CSF-signalering - autoimmun PAP, arvelig PAP), sekundær PAP (forårsaget af reduktion i antallet af alveolære makrofager og/eller funktioner) og metaboliske forstyrrelser af overfladeaktivt produkt-relateret PAP (forårsaget af mutationer i gener, der kræves til normal produktion af overfladeaktive stoffer). Blodprøver er i stand til at identificere den PAP-fremkaldende sygdom hos omkring 95 % af patienterne.

Forskning har vist, at aPAP er forårsaget af et højt niveau af GM-CSF-autoantistoffer, som blokerer GM-CSF-signalering. Normalt fjerner (fjerner) alveolære makrofager omkring halvdelen af ​​det brugte overfladeaktive stof fra luftsække (alveoler) i lungerne. Uden GM-CSF har alveolære makrofager en reduceret evne til at rense overfladeaktive stoffer, som ophobes i alveolerne og blokerer leveringen af ​​ilt til blodet, hvilket resulterer i et lavt iltniveau i blodet og en reduceret ilttilførsel til kroppens væv. Denne makrofagdefekt menes at opstå, fordi tab af GM-CSF-stimulering forårsager reduceret aktivitet af PPAR-gamma, et molekyle til stede i alveolære makrofager, som de har brug for for at simulere evnen til at rense overfladeaktivt stof: reduktionen i PPAR-gamma-aktivitet forårsager en funktionsnedsættelse af overfladeaktive stoffers clearance af alveolære makrofager.

I øjeblikket er intet farmakologisk middel blevet FDA-godkendt som terapi aPAP: det behandles i øjeblikket ved hellungeskylning, en procedure, der kræver generel anæstesi og en åndedrætsmaskine, lungerne fyldes individuelt med saltvand og drænes gentagne gange for fysisk at fjerne det overskydende overfladeaktive stof. Nyere forskning har vist, at pioglitazon, et lægemiddel, der aktiverer PPAR-gamma, er i stand til at øge dyrkede makrofagers evne til at rense overfladeaktive stoffer i laboratoriet, og at oral administration er i stand til at reducere sværhedsgraden af ​​lungesygdomme og tolereres godt i en musemodel. af aPAP. I øjeblikket er pioglitazon godkendt af FDA til behandling af forhøjet blodsukker hos patienter med diabetes.

Denne undersøgelse er et pilotfase I/II human klinisk forsøg med oral pioglitazon som terapi for autoimmun PAP. Målpopulationen er voksne med aPAP, som har målbar, klinisk signifikant sygdom, der opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterierne. Undersøgelsesdesignet vil involvere rekruttering, screening og tilmelding af deltagere i et fase I, åbent, dosiseskalerende enkeltstedsstudie. Oral pioglitazon vil blive indgivet til autoimmune PAP-patienter med en personlig dosisoptrapningsplan, der begynder ved 15 mg dagligt, øges til 30 mg dagligt og derefter 45 mg dagligt, hvis det tolereres, i trin på 12 uger. Bivirkninger (AE'er), alvorlige AE'er (SAE'er) og farmakodynamiske (PD) parametre vil blive evalueret. Den eksperimentelle tilgang vil evaluere 1) sikkerheden af ​​oral pioglitazon ved at dokumentere forekomsten af ​​behandlingsfremkaldte AE'er og SAE'er, 2) fysiologiske virkninger af oral pioglitazon ved at måle ændringer i de fysiologiske, kliniske og livskvalitetsparametre og 3) biokemiske effekter af pioglitazon om transkriptomet, fænotypen og funktionen af ​​mononukleære fagocytter (alveolære makrofager og monocytter) fra autoimmune PAP-patienter. Forventede resultater vil bestemme sikkerheden, effektiviteten og biokemiske virkninger af oral pioglitazon hos patienter med autoimmun PAP. Disse resultater vil påvirke feltet ved 1) at overvåge sikkerheden af ​​oral pioglitazon hos autoimmune PAP-patienter, 2) oversætte eksisterende prækliniske data hos mennesker og 3) demonstrere resultaterne af pioglitazon i en personlig behandlingsplan med dosiseskalering i et pilotforsøg for at evaluere effektiviteten af ​​oral pioglitazon til aPAP.