Pioglitazon terapi av autoimmun lunge alveolar proteinose Autoimmun pulmonal alveolar proteinose (PioPAP)

PAP er et sjeldent syndrom med akkumulering av overflateaktive stoffer og resulterende hypoksemisk respirasjonssvikt som oppstår ved flere sykdommer som kan klassifiseres på grunnlag av patogenese i tre grupper: primær PAP (forårsaket av forstyrrelse av GM-CSF-signalering - autoimmun PAP, arvelig PAP), sekundær PAP (forårsaket av reduksjon i antall alveolære makrofager og/eller funksjoner), og metabolske forstyrrelser av produksjonsrelatert PAP av overflateaktive stoffer (forårsaket av mutasjoner i gener som kreves for normal produksjon av overflateaktive stoffer). Blodprøver er i stand til å identifisere den PAP-forårsakende sykdommen hos omtrent 95 % av pasientene.

Forskning har vist at aPAP er forårsaket av et høyt nivå av GM-CSF-autoantistoffer, som blokkerer GM-CSF-signalering. Normalt fjerner (fjerner) alveolære makrofager omtrent halvparten av det brukte overflateaktive stoffet fra luftsekkene (alveolene) i lungene. Uten GM-CSF har alveolære makrofager en redusert evne til å fjerne overflateaktive stoffer, som bygges opp i alveolene og blokkerer tilførsel av oksygen til blodet, noe som resulterer i lavt oksygennivå i blodet og redusert oksygentilførsel til vev i kroppen. Denne makrofagdefekten antas å oppstå fordi tap av GM-CSF-stimulering forårsaker redusert aktivitet av PPAR-gamma, et molekyl som er tilstede i alveolære makrofager som de trenger for å simulere evnen til å fjerne overflateaktivt middel: reduksjonen i PPAR-gamma-aktivitet forårsaker funksjonssvikt av overflateaktive stoffers clearance av alveolære makrofager.

Foreløpig har ingen farmakologiske midler blitt FDA-godkjent som terapi aPAP: det behandles for tiden med hellungeskylling, en prosedyre som krever generell anestesi og en pustemaskin, lungene fylles individuelt med saltvann og dreneres gjentatte ganger for fysisk å fjerne overflødig overflateaktivt middel. Nyere forskning har vist at pioglitazon, et medikament som aktiverer PPAR-gamma, er i stand til å øke evnen til dyrkede makrofager til å fjerne overflateaktive stoffer i laboratoriet og at oral administrering er i stand til å redusere alvorlighetsgraden av lungesykdommen og tolereres godt i en musemodell av aPAP. For tiden er pioglitazon godkjent av FDA for behandling av økt blodsukker hos pasienter med diabetes.

Denne studien er en pilotfase I/II human klinisk studie av oral pioglitazon som terapi for autoimmun PAP. Målpopulasjonen er voksne med aPAP som har målbar, klinisk signifikant sykdom som tilfredsstiller alle inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Studiedesignet vil innebære rekruttering, screening og innmelding av deltakere til en fase I, åpen, doseeskalerende, enkeltstedsstudie. Oralt pioglitazon vil bli administrert til autoimmune PAP-pasienter med en personlig doseeskaleringsplan som begynner med 15 mg per dag, øker til 30 mg per dag og deretter 45 mg per dag, hvis tolerert, i trinn på 12 uker. Parametre for bivirkninger (AE), alvorlige AE (SAE) og farmakodynamikk (PD) vil bli evaluert. Den eksperimentelle tilnærmingen vil evaluere 1) sikkerheten til oral pioglitazon ved å dokumentere forekomsten av behandlingsfremkomne AE og SAE, 2) fysiologiske effekter av oral pioglitazon ved å måle endringer i de fysiologiske, kliniske og livskvalitetsparametrene og 3) biokjemiske effekter av pioglitazon på transkriptomet, fenotypen og funksjonen til mononukleære fagocytter (alveolære makrofager og monocytter) fra autoimmune PAP-pasienter. Forventede resultater vil bestemme sikkerhet, effekt og biokjemiske effekter av oral pioglitazon hos pasienter med autoimmun PAP. Disse resultatene vil påvirke feltet ved 1) å overvåke sikkerheten til oral pioglitazon hos autoimmune PAP-pasienter, 2) oversette eksisterende prekliniske data hos mennesker, og 3) demonstrere resultatene av pioglitazon i en personlig behandlingsplan med doseøkning i en pilotforsøk for å evaluere effekten av oral pioglitazon for aPAP.