Az autoimmun pulmonalis alveoláris proteinózis pioglitazon terápiája Autoimmun pulmonalis alveoláris proteinózis (PioPAP)

A PAP egy ritka, felületaktív anyag felhalmozódás és ennek következtében fellépő hipoxémiás légzési elégtelenség tünetegyüttese, amely többféle betegségben fordul elő, és patogenezisük alapján három csoportba sorolható: primer PAP (a GM-CSF jelátvitel zavara miatt – autoimmun PAP, örökletes PAP), másodlagos PAP (amit az alveoláris makrofágok számának és/vagy funkcióinak csökkenése okoz), és a felületaktív anyag termeléssel összefüggő PAP anyagcserezavarai (amit a normál felületaktív anyag termeléséhez szükséges gének mutációi okoznak). A vérvizsgálatok a betegek körülbelül 95%-ánál képesek azonosítani a PAP-ot okozó betegséget.

A kutatások kimutatták, hogy az aPAP-ot a GM-CSF-jelátvitelt blokkoló GM-CSF autoantitestek magas szintje okozza. Normális esetben az alveoláris makrofágok a felhasznált felületaktív anyag körülbelül felét kitisztítják (eltávolítják) a tüdő légzsákjaiból (alveolusaiból). GM-CSF nélkül az alveoláris makrofágok csökkentik a felületaktív anyagot, amely felhalmozódik az alveolusokban, és blokkolja az oxigén bejutását a vérbe, ami alacsony véroxigénszintet és csökkent oxigénszállítást eredményez a test szöveteibe. Ez a makrofág-hiba feltehetően azért fordul elő, mert a GM-CSF-stimuláció elvesztése csökkenti a PPAR-gamma aktivitását, amely az alveoláris makrofágokban található molekula, amelyre szükségük van a felületaktív anyagok eltávolításának képességét szimulálni: a PPAR-gamma aktivitás csökkenése funkcionális károsodást okoz. az alveoláris makrofágok felületaktív anyag kiürülése.

Jelenleg egyetlen farmakológiai szert sem hagytak jóvá az FDA terápiás aPAP-ként: jelenleg teljes tüdőmosással, általános érzéstelenítést és légzőgépet igénylő eljárással kezelik, a tüdőt egyenként sóoldattal töltik fel, és ismételten leürítik, hogy fizikailag eltávolítsák a felesleges felületaktív anyagot. A legújabb kutatások kimutatták, hogy a pioglitazon, a PPAR-gammát aktiváló gyógyszer képes növelni a tenyésztett makrofágok azon képességét, hogy laboratóriumban eltávolítsák a felületaktív anyagot, és hogy az orális adagolás képes csökkenteni a tüdőbetegség súlyosságát, és egérmodellben jól tolerálható. az aPAP. Jelenleg a pioglitazont az FDA jóváhagyta a cukorbetegek megnövekedett vércukorszintjének kezelésére.

Ez a tanulmány egy kísérleti fázis I/II humán klinikai vizsgálata az orális pioglitazonnak az autoimmun PAP terápiájaként. A célpopuláció az aPAP-ban szenvedő felnőttek, akik mérhető, klinikailag szignifikáns betegségben szenvednek, és eleget tesznek az összes befogadási és kizárási kritériumnak. A vizsgálat tervezése magában foglalja a résztvevők toborzását, szűrését és beiratkozását egy I. fázisú, nyílt, dózisnövelő, egyetlen helyszínen végzett vizsgálatba. Az orális pioglitazont az autoimmun PAP-betegeknek személyre szabott dózisemelési terv szerint adják be, napi 15 mg-tól kezdve, napi 30 mg-ra, majd napi 45 mg-ra, ha tolerálják, 12 hetes lépésekben. A nemkívánatos eseményeket (AE), a súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE) és a farmakodinamikai (PD) paramétereket értékelik. A kísérleti megközelítés értékeli 1) az orális pioglitazon biztonságosságát a kezelés során felmerülő nemkívánatos események és SAE-k előfordulásának dokumentálásával, 2) az orális pioglitazon fiziológiai hatásait a fiziológiai, klinikai és életminőségi paraméterek változásának mérésével, valamint 3) a pioglitazon biokémiai hatásait. autoimmun PAP betegek mononukleáris fagocitáinak (alveoláris makrofágok és monociták) transzkriptumáról, fenotípusáról és funkciójáról. A várható eredmények meghatározzák az orális pioglitazon biztonságosságát, hatékonyságát és biokémiai hatásait autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél. Ezek az eredmények hatással lesznek a területre: 1) az orális pioglitazon biztonságosságának monitorozása autoimmun PAP-betegeknél, 2) a meglévő preklinikai adatok lefordítása emberekre, és 3) a pioglitazon eredményeinek bemutatása egy személyre szabott kezelési tervben dózisemeléssel egy kísérleti kísérletben. az orális pioglitazon hatékonysága az aPAP-ra.