Terapia com Pioglitazona de Proteinose Alveolar Pulmonar Autoimune Proteinose Alveolar Pulmonar Autoimune (PioPAP)

A PAP é uma síndrome rara de acúmulo de surfactante e insuficiência respiratória hipoxêmica resultante que ocorre em múltiplas doenças que podem ser classificadas com base na patogênese em três grupos: PAP primária (causada pela interrupção da sinalização do GM-CSF - PAP autoimune, PAP hereditária), PAP secundária (causada pela redução no número e/ou funções de macrófagos alveolares) e distúrbios metabólicos da PAP relacionada à produção de surfactante (causada por mutações em genes necessários para a produção normal de surfactante). Os exames de sangue são capazes de identificar a doença causadora da PAP em cerca de 95% dos pacientes.

A pesquisa demonstrou que o aPAP é causado por um alto nível de autoanticorpos GM-CSF, que bloqueiam a sinalização do GM-CSF. Normalmente, os macrófagos alveolares limpam (removem) cerca de metade do surfactante usado dos sacos de ar (alvéolos) nos pulmões. Sem o GM-CSF, os macrófagos alveolares têm uma capacidade reduzida de limpar o surfactante, que se acumula nos alvéolos e bloqueia a entrega de oxigênio no sangue, resultando em um baixo nível de oxigênio no sangue e uma entrega reduzida de oxigênio aos tecidos do corpo. Acredita-se que esse defeito do macrófago ocorra porque a perda da estimulação do GM-CSF causa redução da atividade do PPAR-gama, uma molécula presente nos macrófagos alveolares necessária para simular a capacidade de limpar o surfactante: a redução na atividade do PPAR-gama causa um comprometimento funcional da depuração do surfactante pelos macrófagos alveolares.

Atualmente, nenhum agente farmacológico foi aprovado pela FDA como terapia aPAP: atualmente é tratado por lavagem pulmonar total, um procedimento que requer anestesia geral e uma máquina de respiração. Os pulmões são preenchidos individualmente com solução salina e drenados repetidamente para remover fisicamente o excesso de surfactante. Pesquisas recentes mostraram que a pioglitazona, uma droga que ativa o PPAR-gama, é capaz de aumentar a capacidade dos macrófagos cultivados de limpar o surfactante em laboratório e que a administração oral é capaz de reduzir a gravidade da doença pulmonar e ser bem tolerada em um modelo de camundongo de aPAP. Atualmente, a pioglitazona é aprovada pelo FDA para tratamento de aumento de açúcar no sangue em pacientes com diabetes.

Este estudo é um ensaio clínico humano piloto de fase I/II de pioglitazona oral como terapia para PAP autoimune. A população-alvo são adultos com aPAP que apresentam doença mensurável e clinicamente significativa, satisfazendo todos os critérios de inclusão e exclusão. O desenho do estudo envolverá recrutamento, triagem e inscrição de participantes em um estudo de fase I, aberto, de escalonamento de dose, em um único local. A pioglitazona oral será administrada a pacientes com PAP autoimune com um plano de escalonamento de dose personalizado começando com 15 mg por dia, avançando para 30 mg por dia e depois 45 mg por dia, se tolerado, em incrementos de 12 semanas. Eventos adversos (EAs), EAs graves (SAEs) e parâmetros farmacodinâmicos (PD) serão avaliados. A abordagem experimental avaliará 1) a segurança da pioglitazona oral documentando a ocorrência de EAs e SAEs emergentes do tratamento, 2) efeitos fisiológicos da pioglitazona oral medindo as mudanças nos parâmetros fisiológicos, clínicos e de qualidade de vida e 3) efeitos bioquímicos da pioglitazona sobre o transcriptoma, fenótipo e função de fagócitos mononucleares (macrófagos alveolares e monócitos) de pacientes com PAP autoimune. Os resultados esperados determinarão a segurança, eficácia e efeitos bioquímicos da pioglitazona oral em pacientes com PAP autoimune. Esses resultados terão impacto no campo ao 1) monitorar a segurança da pioglitazona oral em pacientes com PAP autoimune, 2) traduzir os dados pré-clínicos existentes em humanos e 3) demonstrar os resultados da pioglitazona em um plano de tratamento personalizado com escalonamento de dose em um estudo piloto para avaliar a eficácia da pioglitazona oral para aPAP.