Terapia con pioglitazone della proteinosi alveolare polmonare autoimmune Proteinosi alveolare polmonare autoimmune (PioPAP)

La PAP è una rara sindrome di accumulo di surfattante e conseguente insufficienza respiratoria ipossiemica che si verifica in molteplici malattie che possono essere classificate sulla base della patogenesi in tre gruppi: PAP primaria (causata dall'interruzione della segnalazione GM-CSF - PAP autoimmune, PAP ereditaria), PAP secondaria (causata dalla riduzione del numero e/o delle funzioni dei macrofagi alveolari) e disordini metabolici della PAP correlata alla produzione di tensioattivo (causata da mutazioni nei geni necessari per la normale produzione di tensioattivo). Gli esami del sangue sono in grado di identificare la malattia che causa la PAP in circa il 95% dei pazienti.

La ricerca ha dimostrato che l'aPAP è causato da un alto livello di autoanticorpi GM-CSF, che bloccano la segnalazione GM-CSF. Normalmente, i macrofagi alveolari eliminano (rimuovono) circa la metà del tensioattivo utilizzato dalle sacche d'aria (alveoli) nei polmoni. Senza GM-CSF, i macrofagi alveolari hanno una ridotta capacità di eliminare il tensioattivo, che si accumula negli alveoli e blocca l'apporto di ossigeno nel sangue, determinando un basso livello di ossigeno nel sangue e un ridotto apporto di ossigeno ai tessuti del corpo. Si pensa che questo difetto dei macrofagi si verifichi perché la perdita di stimolazione del GM-CSF causa una ridotta attività del PPAR-gamma, una molecola presente all'interno dei macrofagi alveolari di cui hanno bisogno per simulare la capacità di eliminare il tensioattivo: la riduzione dell'attività del PPAR-gamma causa un danno funzionale della clearance del tensioattivo da parte dei macrofagi alveolari.

Attualmente, nessun agente farmacologico è stato approvato dalla FDA come terapia aPAP: è attualmente trattata con lavaggio polmonare intero, una procedura che richiede l'anestesia generale e un respiratore, i polmoni vengono riempiti individualmente con soluzione salina e drenati ripetutamente per rimuovere fisicamente il surfattante in eccesso. Recenti ricerche hanno dimostrato che il pioglitazone, un farmaco che attiva il PPAR-gamma, è in grado di aumentare la capacità dei macrofagi in coltura di eliminare il tensioattivo in laboratorio e che la somministrazione orale è in grado di ridurre la gravità della malattia polmonare ed essere ben tollerato in un modello murino di APAP. Attualmente, il pioglitazone è approvato dalla FDA per il trattamento dell'aumento della glicemia nei pazienti con diabete.

Questo studio è una sperimentazione clinica umana pilota di fase I/II di pioglitazone orale come terapia per PAP autoimmune. La popolazione target è costituita da adulti con aPAP che hanno una malattia misurabile e clinicamente significativa che soddisfa tutti i criteri di inclusione ed esclusione. Il disegno dello studio comporterà il reclutamento, lo screening e l'arruolamento dei partecipanti in uno studio di fase I, in aperto, con incremento della dose, in un unico sito. Il pioglitazone orale verrà somministrato ai pazienti con PAP autoimmune con un piano di aumento della dose personalizzato a partire da 15 mg al giorno, avanzando a 30 mg al giorno e poi a 45 mg al giorno, se tollerato, con incrementi di 12 settimane. Saranno valutati i parametri degli eventi avversi (AE), degli eventi avversi gravi (SAE) e della farmacodinamica (PD). L'approccio sperimentale valuterà 1) la sicurezza del pioglitazone orale documentando il verificarsi di eventi avversi e SAE emergenti dal trattamento, 2) gli effetti fisiologici del pioglitazone orale misurando i cambiamenti nei parametri fisiologici, clinici e di qualità della vita e 3) gli effetti biochimici del pioglitazone sul trascrittoma, fenotipo e funzione dei fagociti mononucleati (macrofagi alveolari e monociti) da pazienti con PAP autoimmune. I risultati previsti determineranno la sicurezza, l'efficacia e gli effetti biochimici del pioglitazone orale nei pazienti con PAP autoimmune. Questi risultati avranno un impatto sul campo 1) monitorando la sicurezza del pioglitazone orale nei pazienti con PAP autoimmune, 2) traducendo i dati preclinici esistenti nell'uomo e 3) dimostrando i risultati del pioglitazone in un piano di trattamento personalizzato con aumento della dose in uno studio pilota per valutare l'efficacia del pioglitazone orale per aPAP.