Pioglitazon-Therapie der autoimmunen pulmonalen alveolären Proteinose Autoimmune pulmonale alveoläre Proteinose (PioPAP)

PAP ist ein seltenes Syndrom der Surfactant-Akkumulation und daraus resultierender hypoxämischer Ateminsuffizienz, das bei mehreren Krankheiten auftritt, die auf der Grundlage der Pathogenese in drei Gruppen eingeteilt werden können: primäre PAP (verursacht durch Störung der GM-CSF-Signalübertragung - Autoimmun-PAP, hereditäre PAP), sekundäre PAP (verursacht durch Verringerung der Anzahl und/oder Funktionen von Alveolarmakrophagen) und Stoffwechselstörungen der mit der Surfactant-Produktion in Zusammenhang stehenden PAP (verursacht durch Mutationen in Genen, die für die normale Surfactant-Produktion erforderlich sind). Blutuntersuchungen sind in der Lage, bei etwa 95 % der Patienten die PAP-verursachende Krankheit zu identifizieren.

Die Forschung hat gezeigt, dass aPAP durch eine hohe Menge an GM-CSF-Autoantikörpern verursacht wird, die die GM-CSF-Signalübertragung blockieren. Normalerweise entfernen (entfernen) Alveolarmakrophagen etwa die Hälfte des verbrauchten Surfactants aus den Luftsäcken (Alveolen) in der Lunge. Ohne GM-CSF haben Alveolarmakrophagen eine verringerte Fähigkeit, Surfactant zu beseitigen, das sich in den Alveolen ansammelt und die Sauerstoffzufuhr in das Blut blockiert, was zu einem niedrigen Blutsauerstoffspiegel und einer verringerten Sauerstoffzufuhr zu Geweben des Körpers führt. Es wird angenommen, dass dieser Makrophagen-Defekt auftritt, weil der Verlust der GM-CSF-Stimulation eine verringerte Aktivität von PPAR-Gamma verursacht, einem Molekül, das in Alveolarmakrophagen vorhanden ist und das sie benötigen, um die Fähigkeit zu simulieren, Surfactant zu beseitigen: Die Verringerung der PPAR-Gamma-Aktivität verursacht eine funktionelle Beeinträchtigung der Surfactant-Clearance durch Alveolarmakrophagen.

Derzeit ist kein pharmakologisches Mittel als aPAP-Therapie von der FDA zugelassen: Es wird derzeit durch Ganzlungenspülung behandelt, ein Verfahren, das eine Vollnarkose und ein Beatmungsgerät erfordert. Die Lungen werden einzeln mit Kochsalzlösung gefüllt und wiederholt abgelassen, um das überschüssige Surfactant physikalisch zu entfernen. Jüngste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass Pioglitazon, ein Medikament, das PPAR-Gamma aktiviert, die Fähigkeit von kultivierten Makrophagen zur Entfernung von Surfactant im Labor erhöhen kann und dass die orale Verabreichung in der Lage ist, die Schwere der Lungenerkrankung zu verringern und in einem Mausmodell gut vertragen wird von aPAP. Derzeit ist Pioglitazon von der FDA für die Behandlung von erhöhtem Blutzucker bei Patienten mit Diabetes zugelassen.

Diese Studie ist eine klinische Phase-I/II-Pilotstudie am Menschen mit oralem Pioglitazon als Therapie für Autoimmun-PAP. Die Zielpopulation sind Erwachsene mit aPAP, die eine messbare, klinisch signifikante Erkrankung haben, die alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt. Das Studiendesign umfasst die Rekrutierung, das Screening und die Aufnahme von Teilnehmern in eine Phase-I-, Open-Label-, Dosiseskalations-Single-Site-Studie. Oral verabreichtes Pioglitazon wird autoimmunen PAP-Patienten mit einem personalisierten Dosiseskalationsplan verabreicht, der bei 15 mg pro Tag beginnt und auf 30 mg pro Tag und dann 45 mg pro Tag, falls vertragen, in 12-Wochen-Schritten ansteigt. Unerwünschte Ereignisse (AEs), schwerwiegende UEs (SAEs) und pharmakodynamische (PD) Parameter werden bewertet. Der experimentelle Ansatz wird 1) die Sicherheit von oralem Pioglitazon durch Dokumentation des Auftretens von behandlungsbedingten UE und SUE, 2) physiologische Wirkungen von oralem Pioglitazon durch Messung von Veränderungen der physiologischen, klinischen und Lebensqualitätsparameter und 3) biochemische Wirkungen von Pioglitazon bewerten zu Transkriptom, Phänotyp und Funktion mononukleärer Phagozyten (Alveolarmakrophagen und Monozyten) von Autoimmun-PAP-Patienten. Die erwarteten Ergebnisse werden die Sicherheit, Wirksamkeit und biochemischen Wirkungen von oralem Pioglitazon bei Patienten mit Autoimmun-PAP bestimmen. Diese Ergebnisse werden sich auf das Feld auswirken, indem 1) die Sicherheit von oralem Pioglitazon bei Autoimmun-PAP-Patienten überwacht wird, 2) bestehende präklinische Daten beim Menschen übersetzt werden und 3) die Ergebnisse von Pioglitazon in einem personalisierten Behandlungsplan mit Dosiseskalation in einer Pilotstudie zur Bewertung demonstriert werden die Wirksamkeit von oralem Pioglitazon für aPAP.