DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤による初回治療に失敗したMDSまたはMDS/MPN患者におけるペボネディスタットおよびアザシチジン

含まれるもの:

• 将来の医療を害することなく、いつでも患者が同意を撤回できることを理解した上で、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、署名と日付を記入した任意の書面によるインフォームドコンセント。
• 18歳以上の男性または女性。
• -WHOの診断基準に従ってMDSまたはMDS / MPNの形態学的に確認された診断。
• 0、1または2のECOGパフォーマンスステータス。
• -同意後3か月以上の予想生存。

• DNMTi失敗後の難治性/再発性疾患。 以下のいずれかとして定義される難治性疾患：

  • 少なくとも 4 サイクルの DNMTi 治療後に客観的な反応が得られない、または
  • 少なくとも 2 サイクルの DNMTi 治療後に骨髄生検で明らかな進行性疾患を伴う客観的反応を達成できなかった。 疾患の再発は、少なくとも 2 サイクルの DNMTi 治療後に客観的な反応が得られた後に疾患が進行したものと定義されます。

以前の DNMTi 療法には、5' アザシチジン、デシタビン、または現在臨床試験中の DNMTi 療法 (例: SGI-110 (グアデシタビン)、ASTX727 または CC-486)。DNMTi 治療の失敗と見なされるには、前の各治療サイクル中に、患者は以下の最小用量に相当するものを受けていなければなりません。

デシタビン 15mg/m2 毎日 x 5 日、または

5'アザシチジン 50mg/m2 IV/SC 毎日×5日間、

SGI-110 (グアデシタビン) 60mg/m2 SC 毎日 x 5 日、または

ASTX727 20/100mg による経口 DNMTi 療法を毎日 x 5 日間、または

CC-486 による経口 DNMTi 療法 200mg 1 日 x 14 日間

• 脱毛症を除く、以前の全身治療による毒性のグレード1以下またはベースラインへの回復。
• -患者は、サイクル1、1日目の治療開始の28日以内に行われた探索的研究のための新鮮な骨髄生検および吸引物の収集に同意します。骨髄生検の要件は、骨髄生検が得られない場合。

• 以下に指定されている臨床検査値：

  • 血清アルブミン > 2.7 g/dL
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULN
  • -ALTおよびAST ≤ 2 x ULN
  • -計算されたクレアチニンクリアランス≥50 mL /分（Cockcroft-Gault式による）
  • WBC ≤ 50,000/µL (ヒドロキシ尿素の使用は許可されています)
• Hgb が 8g/dL 未満の場合は、治験責任医師の裁量および現地の慣行に従って、適切な組織灌流を提供するために輸血する必要があります。 サイクル 1 の開始前に Hgb レベルを再確認する必要はありません。
• 出産の可能性のある女性は、血清妊娠検査で陰性でなければなりません。さらに、少なくとも2つの効果的な避妊方法を同時に使用するか、同意に署名した時点から異性愛者の性交を控えることに同意し、患者がプロトコルに示された治療を最後に受けてから4か月後まで。 定期的な禁欲（例： カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない、または閉経後ではない女性として定義されます。 女性患者が両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘出術を受けていない場合。または、代替の医学的原因がない場合、少なくとも1年間無月経ではない場合、患者は出産の可能性のある女性と見なされます。 55 歳未満の女性の閉経後の状態は、閉経後の女性の検査基準範囲内の血清 FSH レベルで確認する必要があります。

- 男性、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても（つまり 精管切除後の状態）、出産の可能性のある女性と性的に活発である場合、同意に署名した時点から、プロトコルに示された治療の最後の投与から4か月後まで、効果的なバリア避妊のための指示に従うことに同意する必要があります。 定期的な禁欲（例： カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

除外：

• 急性骨髄性白血病の診断（すなわち 末梢芽球または骨髄芽球が 20% 以上）。
• -インフォームドコンセントに署名する前の6か月以内のHSCT。
• -調査の時点でHSCTの対象となる患者 スクリーニング。
• -臨床的に重要な移植片対宿主病（GVHD）または21日以内の治療または治療のエスカレーションの開始を必要とするGVHD、および/または> HSCTに関連するグレード1の持続的または臨床的に重要な非血液学的毒性
• -pevonedistatまたは他のNEDD8阻害剤による以前の治療。
• -プロトコルが示す治療の最初の投与前の14日以内の治験薬による治療。
• -治験薬の初回投与前14日以内の全身抗腫瘍療法または放射線療法。
• -治験薬の初回投与前の14日以内に全身麻酔を必要とする大手術、または治験期間中の予定された手術。 (中心線またはポートカテーテルの留置は、この時間枠内で許容され、患者を排除するものではありません。)
• -治験薬の初回投与前14日以内の臨床的に重要な代謝CYP3A誘導剤による治療。 臨床的に重要なCYP3Aインデューサーは、研究中は許可されていません。
• 延長された QTc 間隔 > 500 ミリ秒、フレデリシアの式に従って計算

• -以下の1つ以上を有すると定義される既知の心肺疾患：

  • コントロールされていない高血圧（すなわち、 収縮期 > 180 mmHg または拡張期 > 95 mmHg);
  • 症候性心筋症;
  • 虚血性心疾患;急性冠症候群、心筋梗塞、および/または血行再建術（例： 治験薬の初回投与から6か月以内の冠動脈バイパス移植片、ステント）は除外されます。虚血性心疾患の病歴があり、スクリーニングの 6 か月以上前に血行再建術を受けており、心症状のない患者は登録できます。
  • 不整脈（例： 多形性心室細動または torsade de pointes の病歴)。 症候性心房細動 (Afib) の患者で、医学的に完全に制御されていないか、デバイス (例: ペースメーカー）または過去6か月のアブレーションによるものは除外されます。 ただし、AFibが少なくとも6か月間安定している患者、Afibが投薬で制御されている患者、または発作性AFibの病歴がある患者は登録が許可されています。
  • 植込み型除細動器。
  • -うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIIIまたはIV;またはスクリーニング前4週間以内に入院または心不全クリニックへの紹介を必要とする最近の代償不全を伴うクラスII）、
  • 中等度から重度の大動脈および/または僧帽弁狭窄またはその他の弁膜症 (進行中)。 軽度の逆流は除外されません。
  • 肺高血圧症。
• -授乳中および授乳中の女性患者、スクリーニング中に血清妊娠検査が陽性である女性患者、または治験中またはプロトコルに基づく治療を受けてから90日以内に妊娠する予定の女性患者。
• アクティブな制御されていない感染。 積極的な治療を受けており、抗生物質で制御されている感染症の患者は除外されません。
• -既知のChildsクラスBまたはCの肝硬変または既存の重度の肝障害。
• -既知のB型肝炎表面抗原血清陽性、または既知または疑われる活動性C型肝炎感染。 注: B 型肝炎コア抗体陽性 (すなわち、B 型肝炎表面抗原陰性および B 型肝炎表面抗体陰性) を分離した患者は、検出不能な B 型肝炎ウイルス量を持っている必要があります。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清陽性。
• -研究者の意見では、研究手順の完了またはプロトコルの遵守を著しく妨げる可能性のある深刻な併発状態。
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者 または 治験薬の最後の投与を受けてから4か月後。
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後。