Pevonedistat e azacitidina in pazienti con MDS o MDS/MPN che falliscono la terapia primaria con inibitori della DNA metil transferasi

Inclusione:

• Consenso informato scritto volontario firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
• Maschio o femmina ≥ 18 anni di età.
• Diagnosi morfologicamente confermata di MDS o MDS/MPN secondo i criteri diagnostici dell'OMS.
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi dopo il consenso.

• Malattia refrattaria/recidivante a seguito di fallimento del DNMTi. Malattia refrattaria definita come:

  • mancato raggiungimento di una risposta obiettiva dopo almeno 4 cicli di terapia DNMTi, o
  • mancato raggiungimento di una risposta obiettiva con chiara progressione della malattia alla biopsia del midollo osseo dopo almeno 2 cicli di terapia DNMTi. La malattia recidivante è definita come malattia progressiva dopo aver raggiunto una risposta obiettiva dopo almeno 2 cicli di terapia DNMTi.

La precedente terapia DNMTi può includere la terapia con 5'azacitidina, decitabina o DNMTi attualmente in sperimentazione clinica (ad es. SGI-110 (guadecitabina), ASTX727 o CC-486). Per essere considerato fallimento del trattamento DNMTi, durante ogni ciclo di trattamento precedente, i pazienti devono aver ricevuto un dosaggio equivalente al minimo di:

decitabina 15 mg/m2 al giorno x 5 giorni, o

5'azacitidina 50 mg/m2 EV/SC al giorno x 5 giorni,

SGI-110 (guadecitabina) 60 mg/m2 SC al giorno x 5 giorni, o

terapia orale DNMTi con ASTX727 20/100 mg al giorno x 5 giorni, o

terapia orale DNMTi con CC-486 200 mg al giorno x 14 giorni

• Recupero a ≤ Grado 1 o basale di qualsiasi tossicità dovuta a precedenti trattamenti sistemici, esclusa l'alopecia.
• Il consenso del paziente alla raccolta della biopsia del midollo osseo fresco e dell'aspirato per la ricerca esplorativa ottenuti da una procedura eseguita non più di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento al Ciclo 1, Giorno 1. Il requisito per la biopsia del midollo osseo può essere revocato con l'approvazione della sedia dello studio in il caso in cui non sia possibile ottenere una biopsia del midollo osseo.

• Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito:

  • Albumina sierica > 2,7 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
  • ALT e AST ≤ 2 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
  • WBC ≤ 50.000/µL (è consentito l'uso di idrossiurea)
• Hgb <8g/dL dovrebbe essere trasfuso per fornire un'adeguata perfusione tissutale secondo la discrezione degli investigatori e la pratica locale. Non è necessario ricontrollare il livello di Hgb prima dell'inizio del ciclo 1, giorno 1, a condizione che i pazienti non presentino un'ossigenazione inadeguata, una compromissione cardiopolmonare sottostante e/o qualsiasi altro motivo ritenuto clinicamente significativo per ritardare la terapia secondo lo sperimentatore.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo; e inoltre accetta di utilizzare contemporaneamente almeno 2 metodi contraccettivi efficaci o di astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del paziente del trattamento indicato dal protocollo. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori per la partner femminile) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Le donne in età fertile sono definite come quelle non sterili chirurgicamente o non in post-menopausa. Se una paziente di sesso femminile non ha avuto una legatura delle tube bilaterale, un'ooforectomia bilaterale o un'isterectomia completa; o non è stato amenorroico per almeno 1 anno in assenza di una causa medica alternativa, allora il paziente sarà considerato una donna in età fertile. Lo stato postmenopausale nelle donne di età inferiore a 55 anni deve essere confermato con un livello sierico di FSH entro il range di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa.

- Uomini, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che sono sessualmente attive con donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per un'efficace contraccezione di barriera dal momento della firma del consenso e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodo postovulatorio per la partner femminile) e astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Esclusione:

• Diagnosi di leucemia mieloide acuta (es. ≥ 20% di blasti periferici o midollari).
• Qualsiasi trapianto entro 6 mesi prima della firma del consenso informato.
• Qualsiasi paziente idoneo per HSCT al momento dello screening dello studio.
• Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa o GVHD che richiede l'inizio del trattamento o l'escalation del trattamento entro 21 giorni e/o tossicità non ematologica persistente o clinicamente significativa > Grado 1 correlata all'HSCT
• Qualsiasi precedente trattamento con pevonedistat o altro inibitore NEDD8.
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo.
• Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio.
• Intervento chirurgico maggiore che richieda anestesia generale entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio. (Il posizionamento di una linea centrale o di un port-a-catetere è accettabile entro questo lasso di tempo e non esclude il paziente.)
• Trattamento con induttori metabolici del CYP3A clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Gli induttori clinicamente significativi del CYP3A non sono ammessi durante lo studio.
• Intervallo QTc prolungato > 500 msec, calcolato secondo la formula di Fredericia

• Malattia cardiopolmonare nota definita come avente uno o più dei seguenti:

  • Ipertensione incontrollata (es. sistolica > 180 mmHg o diastolica > 95 mmHg);
  • cardiomiopatia sintomatica;
  • cardiopatia ischemica; Pazienti con sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione (ad es. innesto di bypass coronarico, stent) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio sono esclusi; Possono iscriversi i pazienti con una storia di cardiopatia ischemica che hanno avuto rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che sono senza sintomi cardiaci;
  • Aritmie (es. storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta). Pazienti con fibrillazione atriale sintomatica (Afib) non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata dal dispositivo (ad es. pacemaker) o mediante ablazione negli ultimi 6 mesi sono esclusi. Tuttavia, i pazienti con fibrillazione atriale stabile per un periodo di almeno 6 mesi, la cui fibrillazione atriale è controllata con farmaci o che hanno una storia di fibrillazione atriale parossistica possono iscriversi;
  • Defibrillatore cardioverter impiantabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]; o Classe II con uno scompenso recente che richiede il ricovero in ospedale o l'invio a una clinica per l'insufficienza cardiaca entro 4 settimane prima dello screening),
  • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso). Non è escluso un lieve rigurgito;
  • Ipertensione polmonare.
• Pazienti di sesso femminile che allattano e allattano al seno, che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante lo screening o che pianificano una gravidanza durante lo studio o entro 90 giorni dopo aver ricevuto il trattamento indicato dal protocollo.
• Infezione attiva incontrollata. Non sono esclusi i pazienti con infezione in trattamento attivo e controllati con antibiotici.
• Cirrosi epatica di classe B o C di Childs nota o grave compromissione epatica preesistente.
• Sieropositività nota per l'antigene di superficie dell'epatite B o infezione attiva da epatite C nota o sospetta. Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero nel contesto di antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile.
• Sieropositività nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Qualsiasi grave condizione concomitante che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferire in modo significativo con il completamento delle procedure dello studio o la conformità al protocollo.
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.