Pevonedistat e azacitidina em pacientes com SMD ou SMD/MPN que falharam na terapia primária com inibidores de DNA metil transferase

Inclusão:

• Consentimento informado voluntário assinado e datado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade.
• Diagnóstico morfologicamente confirmado de MDS ou MDS/MPN de acordo com os critérios diagnósticos da OMS.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
• Sobrevida esperada ≥ 3 meses após o consentimento.

• Doença refratária/recidiva após falha do DNMTi. Doença refratária definida como:

  • falha em atingir uma resposta objetiva após pelo menos 4 ciclos de terapia com DNMTi, ou
  • falha em atingir uma resposta objetiva com doença progressiva clara na biópsia de medula óssea após pelo menos 2 ciclos de terapia com DNMTi. A doença recidivante é definida como tendo doença progressiva após atingir uma resposta objetiva após pelo menos 2 ciclos de terapia com DNMTi.

A terapia anterior com DNMTi pode incluir 5'azacitidina, decitabina ou terapia com DNMTi atualmente em ensaios clínicos (por exemplo, SGI-110 (guadecitabina), ASTX727 ou CC-486). Para ser considerada falha no tratamento com DNMTi, durante cada ciclo de tratamento anterior, os pacientes devem ter recebido dose equivalente à mínima de:

decitabina 15mg/m2 diariamente x 5 dias, ou

5'azacitidina 50mg/m2 IV/SC diariamente x 5 dias,

SGI-110 (guadecitabina) 60mg/m2 SC diariamente x 5 dias, ou

terapia oral com DNMTi com ASTX727 20/100mg diariamente x 5 dias, ou

terapia oral de DNMTi com CC-486 200mg diariamente x 14 dias

• Recuperação para ≤ Grau 1 ou linha de base de qualquer toxicidade devido a tratamentos sistêmicos anteriores, excluindo alopecia.
• Consentimento do paciente para coleta de biópsia de medula óssea fresca e aspirado para pesquisa exploratória obtida de um procedimento realizado não mais que 28 dias antes do início do tratamento no Ciclo 1, Dia 1. A exigência de biópsia de medula óssea pode ser dispensada com a aprovação do presidente do estudo em caso não seja possível obter uma biópsia de medula óssea.

• Valores de laboratório clínico conforme especificado abaixo:

  • Albumina sérica > 2,7 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  • ALT e AST ≤ 2 x LSN
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault)
  • WBC ≤ 50.000/µL (o uso de hidroxiureia é permitido)
• Hgb <8g/dL deve ser transfundido para fornecer perfusão tecidual adequada de acordo com o critério dos investigadores e da prática local. Não é necessário verificar novamente o nível de Hgb antes de iniciar o Ciclo 1, Dia 1, desde que os pacientes não tenham oxigenação inadequada, comprometimento cardiopulmonar subjacente e/ou qualquer outro motivo considerado clinicamente significativo para atrasar a terapia pelo investigador.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo; e, adicionalmente, concordar em usar simultaneamente pelo menos 2 métodos de contracepção eficazes ou abster-se de relações sexuais heterossexuais a partir do momento da assinatura do consentimento e até 4 meses após a última dose do tratamento indicado pelo protocolo do paciente. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos de pós-ovulação para a parceira) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas não cirurgicamente estéreis ou não pós-menopáusicas. Se uma paciente do sexo feminino não tiver feito uma laqueadura tubária bilateral, uma ooforectomia bilateral ou uma histerectomia completa; ou não foi amenorréica por pelo menos 1 ano na ausência de uma causa médica alternativa, então a paciente será considerada uma mulher com potencial para engravidar. O status pós-menopausa em mulheres com menos de 55 anos de idade deve ser confirmado com um nível sérico de FSH dentro da faixa de referência laboratorial para mulheres pós-menopáusicas.

- Homens, mesmo que esterilizados cirurgicamente (i.e. status pós-vasectomia), que são sexualmente ativas com mulheres em idade fértil devem concordar em seguir as instruções para contracepção de barreira eficaz desde o momento da assinatura do consentimento e até 4 meses após a última dose do tratamento indicado no protocolo. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos de pós-ovulação para a parceira) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Exclusão:

• Diagnóstico de leucemia mielóide aguda (i.e. ≥ 20% de blastos periféricos ou medulares).
• Qualquer HSCT dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado.
• Qualquer paciente elegível para HSCT no momento da triagem do estudo.
• Doença do enxerto versus hospedeiro clinicamente significativa (GVHD) ou GVHD que requer o início do tratamento ou escalonamento do tratamento em 21 dias e/ou > Grau 1 persistente ou toxicidade não hematológica clinicamente significativa relacionada ao HSCT
• Qualquer tratamento anterior com pevonedistat ou outro inibidor de NEDD8.
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo.
• Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
• Grande cirurgia que requer anestesia geral dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo. (A colocação de uma linha central ou port-a-cateter é aceitável dentro desse período de tempo e não exclui o paciente.)
• Tratamento com indutores metabólicos CYP3A clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indutores de CYP3A clinicamente significativos não são permitidos durante o estudo.
• Intervalo QTc prolongado > 500 mseg, calculado de acordo com a fórmula de Fredericia

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como tendo um ou mais dos seguintes:

  • Pressão alta descontrolada (ou seja, sistólica > 180 mmHg ou diastólica > 95 mmHg);
  • cardiomiopatia sintomática;
  • doença cardíaca isquêmica; Doentes com síndrome coronária aguda, enfarte do miocárdio e/ou revascularização (p. enxerto de revascularização do miocárdio, stent) dentro de 6 meses da primeira dose da droga do estudo são excluídos; Pacientes com histórico de doença cardíaca isquêmica que tiveram revascularização há mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever;
  • Arritmia (por ex. história de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes). Pacientes com fibrilação atrial sintomática (Afib) incompletamente controlada clinicamente ou controlada por dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou por ablação nos últimos 6 meses. No entanto, pacientes com AFib estável por um período de pelo menos 6 meses, cujo AFib é controlado com medicação ou que têm história de AFib paroxística podem se inscrever;
  • Desfibrilador cardioversor implementável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV; ou Classe II com uma descompensação recente que exija hospitalização ou encaminhamento para uma clínica de insuficiência cardíaca dentro de 4 semanas antes da triagem),
  • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso). Regurgitação leve não é excluída;
  • Hipertensão pulmonar.
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando, que tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante a triagem ou que planejam engravidar durante o estudo ou dentro de 90 dias após receber o tratamento dirigido pelo protocolo.
• Infecção ativa descontrolada. Pacientes com infecção sob tratamento ativo e controlados com antibióticos não são excluídos.
• Cirrose hepática conhecida de classe B ou C de Childs ou insuficiência hepática grave pré-existente.
• Soropositividade conhecida do antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C. Nota: Os pacientes que isolaram anticorpo nuclear positivo para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B.
• Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Qualquer condição concomitante séria que possa, na opinião do investigador, interferir significativamente na conclusão dos procedimentos do estudo ou no cumprimento do protocolo.
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.