MDS 또는 MDS/MPN 환자에서 DNA Methyl Transferase 억제제를 사용한 1차 요법에 실패한 Pevonedistat 및 Azacitidine

포함:

• 미래의 의료를 침해하지 않고 언제든지 환자가 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께 표준 의료의 일부가 아닌 연구 관련 절차를 수행하기 전에 서명하고 날짜를 기입한 자발적 서면 동의서.
• 18세 이상의 남성 또는 여성.
• WHO 진단 기준에 따라 MDS 또는 MDS/MPN의 형태학적으로 확인된 진단.
• 0, 1 또는 2의 ECOG 수행 상태.
• 동의 후 예상 생존 기간 ≥ 3개월.

• DNMTi 실패 후 난치성/재발성 질환. 불응성 질환은 다음 중 하나로 정의됩니다.

  • 최소 4주기의 DNMTi 치료 후 객관적 반응 달성 실패, 또는
  • 최소 2주기의 DNMTi 요법 후 골수 생검에서 명확한 진행성 질환으로 객관적 반응 달성 실패. 재발성 질환은 최소 2주기의 DNMTi 요법 후 객관적 반응을 달성한 후 진행성 질환을 갖는 것으로 정의됩니다.

이전 DNMTi 요법에는 현재 임상 시험 중인 5'azacitidine, decitabine 또는 DNMTi 요법(예: SGI-110(구아데시타빈), ASTX727 또는 CC-486). DNMTi 치료 실패로 간주되려면 각 이전 치료 주기 동안 환자는 다음과 같은 최소 용량을 투여받아야 합니다.

매일 데시타빈 15mg/m2 x 5일, 또는

5'azacitidine 50mg/m2 IV/SC 매일 x 5일,

SGI-110(구아데시타빈) 60mg/m2 SC 매일 x 5일, 또는

매일 5일 x ASTX727 20/100mg을 사용한 경구 DNMTi 요법, 또는

CC-486을 사용한 경구 DNMTi 요법 200mg 매일 x 14일

• 탈모증을 제외한 이전의 전신 치료로 인해 ≤ 1 등급 또는 모든 독성의 기준선으로 회복.
• 주기 1, 1일에 치료를 시작하기 28일 이내에 수행된 절차에서 얻은 탐색적 연구를 위한 새로운 골수 생검 및 흡인 수집에 대한 환자의 동의. 골수 생검에 대한 요구 사항은 골수 생검을 얻을 수 없는 경우.

• 아래에 명시된 임상 실험실 값:

  • 혈청 알부민 > 2.7g/dL
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
  • ALT 및 AST ≤ 2 x ULN
  • 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분(Cockcroft-Gault 공식에 따름)
  • WBC ≤ 50,000/µL(하이드록시우레아 사용 허용됨)
• Hgb < 8g/dL은 조사자의 재량과 현지 관행에 따라 적절한 조직 관류를 제공하기 위해 수혈되어야 합니다. 환자가 부적절한 산소 공급, 근본적인 심폐 손상 및/또는 조사자에 따라 치료를 지연시키는 데 임상적으로 중요한 것으로 간주되는 기타 이유가 없는 한 주기 1 1일에 시작하기 전에 Hgb 수준을 재확인할 필요가 없습니다.
• 가임 여성은 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. 추가로 최소 2가지 효과적인 피임 방법을 동시에 사용하거나 동의서에 서명한 시점부터 환자의 프로토콜에 표시된 치료의 마지막 투여 후 4개월까지 이성애 성교를 삼가는 데 동의합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상열, 여성 파트너의 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

가임 여성은 외과적으로 불임이 아니거나 폐경 후가 아닌 여성으로 정의됩니다. 여성 환자가 양측 난관 결찰술, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁 절제술을 받지 않은 경우; 또는 대체 의학적 원인 없이 최소 1년 동안 무월경 상태가 아닌 경우 환자는 가임 여성으로 간주됩니다. 55세 미만 여성의 폐경 후 상태는 폐경 후 여성에 대한 실험실 참조 범위 내의 혈청 FSH 수치로 확인되어야 합니다.

- 남성, 외과적으로 불임 수술을 받았더라도(예: 정관수술 후 상태) 가임 여성과 성적으로 왕성한 사람은 동의서에 서명한 시점부터 프로토콜에 명시된 치료의 마지막 투여 후 4개월까지 효과적인 장벽 피임법 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상열, 여성 파트너의 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

제외:

• 급성 골수성 백혈병(즉, ≥ 20% 말초 또는 골수 모세포).
• 정보에 입각한 동의서에 서명하기 전 6개월 이내의 모든 HSCT.
• 연구 스크리닝 시점에 조혈모세포이식을 받을 자격이 있는 모든 환자.
• 임상적으로 유의한 이식편대숙주병(GVHD) 또는 21일 이내에 치료 개시 또는 치료 단계적 확대를 요구하는 GVHD, 및/또는 조혈모세포이식과 관련된 > 1 등급 지속성 또는 임상적으로 유의한 비혈액학적 독성
• pevonedistat 또는 기타 NEDD8 억제제를 사용한 이전 치료.
• 프로토콜에 표시된 치료의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 모든 조사 제품으로 치료.
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내의 전신 항신생물 요법 또는 방사선 요법.
• 임의의 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 전신 마취를 필요로 하는 대수술 또는 연구 기간 동안 예정된 수술. (중앙선 또는 port-a-catheter의 배치는 이 기간 내에 허용되며 환자를 배제하지 않습니다.)
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 임상적으로 유의한 대사성 CYP3A 유도제로 치료. 임상적으로 중요한 CYP3A 유도제는 연구 기간 동안 허용되지 않습니다.
• 연장된 QTc 간격 > 500msec, Fredericia의 공식에 따라 계산됨

• 다음 중 하나 이상을 갖는 것으로 정의되는 알려진 심폐 질환:

  • 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 > 180mmHg 또는 확장기 > 95mmHg);
  • 증상성 심근병증;
  • 허혈성 심장 질환; 급성 관상동맥 증후군, 심근경색 및/또는 혈관재생술(예: 관상동맥 우회로 이식편, 스텐트) 연구 약물의 첫 번째 투여 6개월 이내는 제외됩니다. 스크리닝 전 6개월 이상 혈관재생술을 받았고 심장 증상이 없는 허혈성 심장 질환 병력이 있는 환자는 등록할 수 있습니다.
  • 부정맥(예. 다형성 심실 세동 또는 Torsade de Pointes의 병력). 증상이 있는 심방 세동(Afib)이 의학적으로 불완전하게 조절되거나 장치(예: 맥박 조정기) 또는 지난 6개월 동안 절제에 의한 것은 제외됩니다. 그러나 최소 6개월 동안 안정적인 AFib 환자, 약물로 조절되는 AFib 환자 또는 발작성 AFib 병력이 있는 환자는 등록이 허용됩니다.
  • 이식형 제세동기;
  • 울혈성 심부전(New York Heart Association [NYHA] Class III 또는 IV, 또는 최근 선별검사 전 4주 이내에 입원 또는 심부전 클리닉에 의뢰가 필요한 대상부전이 있는 Class II),
  • 중등도에서 중증의 대동맥 및/또는 승모판 협착증 또는 기타 판막병증(진행 중). 가벼운 역류는 제외되지 않습니다.
  • 폐 고혈압.
• 수유 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자, 스크리닝 중 혈청 임신 검사에서 양성 판정을 받았거나 시험 기간 동안 또는 프로토콜 지시 치료를 받은 후 90일 이내에 임신할 계획이 있는 여성 환자.
• 활성 통제되지 않은 감염. 적극적인 치료를 받고 항생제로 조절되는 감염 환자는 제외되지 않습니다.
• 알려진 차일드 클래스 B 또는 C 간경변 또는 심각한 기존 간 장애.
• 알려진 B형 간염 표면 항원 혈청양성 또는 알려져 있거나 의심되는 활동성 C형 간염 감염. 참고: 분리 양성 B형 간염 핵심 항체(즉, 음성 B형 간염 표면 항원 및 음성 B형 간염 표면 항체 설정)를 가진 환자는 검출할 수 없는 B형 간염 바이러스 부하를 가져야 합니다.
• 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 혈청양성.
• 연구자의 의견으로는 연구 절차의 완료 또는 프로토콜 준수를 상당히 방해할 수 있는 모든 심각한 병발 상태.
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물(들)의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 난자(난자)를 기증하려는 여성 환자.
• 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여를 받은 후 4개월 후에 정자를 기증하려는 남성 환자.