Pewonedystat i azacytydyna u pacjentów z MDS lub MDS/MPN, u których nie powiodła się podstawowa terapia inhibitorami metylotransferazy DNA

Włączenie:

• Podpisana i datowana dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
• Morfologicznie potwierdzone rozpoznanie MDS lub MDS/MPN zgodnie z kryteriami diagnostycznymi WHO.
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
• Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące po wyrażeniu zgody.

• Oporna/nawrotowa choroba po niepowodzeniu DNMTi. Choroba oporna zdefiniowana jako:

  • nieosiągnięcie obiektywnej odpowiedzi po co najmniej 4 cyklach terapii DNMTi, lub
  • nieosiągnięcie obiektywnej odpowiedzi z wyraźnie postępującą chorobą w biopsji szpiku kostnego po co najmniej 2 cyklach terapii DNMTi. Choroba nawrotowa jest definiowana jako choroba postępująca po uzyskaniu obiektywnej odpowiedzi po co najmniej 2 cyklach terapii DNMTi.

Wcześniejsza terapia DNMTi może obejmować 5'azacytydynę, decytabinę lub terapię DNMTi obecnie w badaniach klinicznych (np. SGI-110 (guadecytabina), ASTX727 lub CC-486). Aby uznać, że leczenie DNMTi zakończyło się niepowodzeniem, podczas każdego wcześniejszego cyklu leczenia pacjenci musieli otrzymać równoważną minimalnej dawce:

decytabina 15 mg/m2 dziennie x 5 dni lub

5'azacytydyna 50mg/m2 IV/SC dziennie x 5 dni,

SGI-110 (guadecytabina) 60 mg/m2 s.c. dziennie x 5 dni lub

doustna terapia DNMTi za pomocą ASTX727 20/100 mg dziennie x 5 dni lub

doustna terapia DNMTi z CC-486 200mg dziennie x 14 dni

• Powrót do ≤ stopnia 1. lub poziomu wyjściowego jakiejkolwiek toksyczności spowodowanej wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym, z wyłączeniem łysienia.
• Zgoda pacjenta na pobranie świeżej biopsji szpiku kostnego i aspiratu do badań rozpoznawczych uzyskanych z zabiegu wykonanego nie więcej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w cyklu 1, w dniu 1. Od wymogu biopsji szpiku kostnego można odstąpić za zgodą przypadku, gdy nie można uzyskać biopsji szpiku kostnego.

• Kliniczne wartości laboratoryjne, jak określono poniżej:

  • Albumina w surowicy > 2,7 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
  • AlAT i AspAT ≤ 2 x GGN
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta)
  • WBC ≤ 50 000/µL (dozwolone jest stosowanie hydroksymocznika)
• Hgb <8 g/dl należy przetoczyć, aby zapewnić odpowiednią perfuzję tkanek, zgodnie z uznaniem badaczy i lokalną praktyką. Ponowne sprawdzanie poziomu Hgb przed rozpoczęciem w 1. dniu cyklu 1 nie jest konieczne, o ile u pacjentów nie występuje niewystarczające natlenienie, zaburzenia krążeniowo-oddechowe i/lub inne przyczyny uznane przez badacza za klinicznie istotne dla opóźnienia leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy; oraz dodatkowo wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie co najmniej 2 skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania zgody do 4 miesięcy po przyjęciu przez pacjentkę ostatniej dawki leczenia wskazanego w protokole. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne u partnerki) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są sterylne chirurgicznie lub nie są po menopauzie. Jeśli pacjentka nie miała obustronnego podwiązania jajowodów, obustronnego wycięcia jajników lub całkowitej histerektomii; lub nie miała miesiączki przez co najmniej 1 rok przy braku alternatywnej przyczyny medycznej, wtedy pacjentka zostanie uznana za kobietę zdolną do zajścia w ciążę. Stan pomenopauzalny u kobiet poniżej 55 roku życia powinien być potwierdzony stężeniem FSH w surowicy mieszczącym się w laboratoryjnym zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie.

- Mężczyźni, nawet wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), które są aktywne seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie się do instrukcji skutecznej antykoncepcji mechanicznej od momentu podpisania zgody do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia wskazanego w protokole. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna u partnerki) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Wykluczenie:

• Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (tj. ≥ 20% blastów obwodowych lub szpiku).
• Każdy HSCT w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody.
• Każdy pacjent, który kwalifikuje się do HSCT w czasie badania przesiewowego.
• Klinicznie istotna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub GVHD wymagająca rozpoczęcia leczenia lub eskalacji leczenia w ciągu 21 dni i/lub utrzymująca się lub klinicznie istotna niehematologiczna toksyczność stopnia > 1 związana z HSCT
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie pevonedistatem lub innym inhibitorem NEDD8.
• Leczenie dowolnymi badanymi produktami w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia wskazanego w protokole.
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki jakiegokolwiek badanego leku.
• Poważna operacja wymagająca znieczulenia ogólnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania. (Założenie wkłucia centralnego lub cewnika przez port jest dopuszczalne w tym przedziale czasowym i nie wyklucza pacjenta).
• Leczenie klinicznie istotnymi metabolicznymi induktorami CYP3A w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Klinicznie istotne induktory CYP3A nie są dozwolone podczas badania.
• Wydłużony odstęp QTc > 500 ms, obliczony według wzoru Fredericii

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako mająca jedno lub więcej z poniższych:

  • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe > 180 mmHg lub rozkurczowe > 95 mmHg);
  • objawowa kardiomiopatia;
  • Choroba niedokrwienna serca; Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym, zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją (np. pomostowanie aortalno-wieńcowe, stent) w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku są wykluczone; Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, którzy byli poddawani rewaskularyzacji dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni;
  • arytmia (np. historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes). Pacjenci z objawowym migotaniem przedsionków (Afib) nie w pełni kontrolowanym medycznie lub kontrolowanym za pomocą urządzenia (np. rozrusznik serca) lub ablacja w ciągu ostatnich 6 miesięcy są wykluczone. Jednak pacjenci ze stabilnym AFib przez okres co najmniej 6 miesięcy, u których migotanie przedsionków jest kontrolowane lekami lub z napadowym migotaniem przedsionków w wywiadzie mogą się zapisać;
  • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator;
  • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA; lub klasa II z niedawną dekompensacją wymagającą hospitalizacji lub skierowania do kliniki niewydolności serca w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym),
  • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inna zastawka (w toku). Łagodna niedomykalność nie jest wykluczona;
  • Nadciśnienie płucne.
• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią, które podczas badania przesiewowego uzyskały pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy lub które planują zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 90 dni po otrzymaniu leczenia zgodnego z protokołem.
• Aktywna niekontrolowana infekcja. Pacjenci z infekcją w trakcie aktywnego leczenia i kontrolowani antybiotykami nie są wykluczeni.
• Rozpoznana marskość wątroby klasy B lub C wg Childa lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Znana seropozytywność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub znana lub podejrzewana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C. Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Znana seropozytywność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Każdy poważny współistniejący stan, który w opinii badacza mógłby znacząco zakłócić ukończenie procedur badania lub zgodność z protokołem.
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).