Pevonedistat y azacitidina en pacientes con SMD o SMD/MPN que fracasan en la terapia primaria con inhibidores de la ADN metil transferasa

Inclusión:

• Consentimiento informado voluntario por escrito firmado y fechado antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
• Diagnóstico morfológicamente confirmado de MDS o MDS/MPN de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la OMS.
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
• Supervivencia esperada ≥ 3 meses después del consentimiento.

• Enfermedad refractaria/recidivante tras fallo de DNMTi. Enfermedad refractaria definida como:

  • fracaso en lograr una respuesta objetiva después de al menos 4 ciclos de terapia con DNMTi, o
  • fracaso en lograr una respuesta objetiva con enfermedad claramente progresiva en la biopsia de médula ósea después de al menos 2 ciclos de terapia con DNMTi. La enfermedad recidivante se define como tener enfermedad progresiva después de lograr una respuesta objetiva después de al menos 2 ciclos de terapia con DNMTi.

La terapia anterior con DNMTi puede incluir 5'azacitidina, decitabina o terapia con DNMTi actualmente en ensayos clínicos (p. SGI-110 (guadecitabina), ASTX727 o CC-486). Para que se considere un fracaso del tratamiento con DNMTi, durante cada ciclo de tratamiento anterior, los pacientes deben haber recibido una dosis mínima equivalente a:

decitabina 15 mg/m2 al día x 5 días, o

5'azacitidina 50mg/m2 IV/SC diario x 5 días,

SGI-110 (guadecitabina) 60 mg/m2 SC diariamente x 5 días, o

terapia oral con DNMTi con ASTX727 20/100 mg diarios x 5 días, o

Terapia oral con DNMTi con CC-486 200 mg diarios x 14 días

• Recuperación a ≤ Grado 1 o base de cualquier toxicidad debida a tratamientos sistémicos previos, excluyendo la alopecia.
• Consentimiento del paciente para la recolección de biopsia de médula ósea fresca y aspirado para investigación exploratoria obtenido de un procedimiento realizado no más de 28 días antes de iniciar el tratamiento en el Ciclo 1, Día 1. El requisito de la biopsia de médula ósea se puede omitir con la aprobación del presidente del estudio en caso de que no se pueda obtener una biopsia de médula ósea.

• Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación:

  • Albúmina sérica > 2,7 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  • ALT y AST ≤ 2 x LSN
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • WBC ≤ 50 000/µL (se permite el uso de hidroxiurea)
• Se debe transfundir Hgb <8 g/dL para proporcionar una perfusión tisular adecuada según el criterio de los investigadores y la práctica local. No es necesario volver a comprobar el nivel de Hgb antes de comenzar el día 1 del ciclo 1 siempre que los pacientes no tengan una oxigenación inadecuada, un compromiso cardiopulmonar subyacente y/o cualquier otro motivo que el investigador considere clínicamente significativo para retrasar el tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa; y además se comprometen a utilizar simultáneamente al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos o abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el momento de la firma del consentimiento, y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento indicado en el protocolo. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no han sido estériles quirúrgicamente o que no son posmenopáusicas. Si una paciente mujer no ha tenido una ligadura de trompas bilateral, una ooforectomía bilateral o una histerectomía completa; o no ha tenido amenorrea durante al menos 1 año en ausencia de una causa médica alternativa, entonces la paciente se considerará una mujer en edad fértil. El estado posmenopáusico en mujeres menores de 55 años debe confirmarse con un nivel de FSH en suero dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas.

- Hombres, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía), que son sexualmente activas con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones para la anticoncepción de barrera eficaz desde el momento de la firma del consentimiento y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento indicado en el protocolo. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Exclusión:

• Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (es decir, ≥ 20% de blastos periféricos o medulares).
• Cualquier HSCT dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
• Cualquier paciente que sea elegible para HSCT en el momento de la selección del estudio.
• Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) clínicamente significativa o GVHD que requiere el inicio del tratamiento o la intensificación del tratamiento dentro de los 21 días, y/o toxicidad no hematológica clínicamente significativa o persistente > grado 1 relacionada con el HSCT
• Cualquier tratamiento previo con pevonedistat u otro inhibidor de NEDD8.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo.
• Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Cirugía mayor que requiera anestesia general dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio. (La colocación de una línea central o un catéter portátil es aceptable dentro de este período de tiempo y no excluye al paciente).
• Tratamiento con inductores metabólicos de CYP3A clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. No se permiten inductores de CYP3A clínicamente significativos durante el estudio.
• Intervalo QTc prolongado > 500 ms, calculado según la fórmula de Fredericia

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como tener uno o más de los siguientes:

  • Presión arterial alta no controlada (es decir, sistólica > 180 mmHg o diastólica > 95 mmHg);
  • Miocardiopatía sintomática;
  • Enfermedad isquémica del corazón; Pacientes con síndrome coronario agudo, infarto de miocardio y/o revascularización (p. injerto de derivación de arteria coronaria, stent) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio están excluidos; Los pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica que se hayan sometido a una revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no presenten síntomas cardíacos pueden inscribirse;
  • Arritmia (ej. antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes). Pacientes con fibrilación auricular sintomática (AFib) controlada médicamente de forma incompleta o controlada por un dispositivo (p. marcapasos) o por ablación en los últimos 6 meses están excluidos. Sin embargo, los pacientes con fibrilación auricular estable durante un período de al menos 6 meses, cuya fibrilación auricular está controlada con medicamentos o que tienen antecedentes de fibrilación auricular paroxística pueden inscribirse;
  • Desfibrilador cardioversor implantable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]; o clase II con una descompensación reciente que requiere hospitalización o derivación a una clínica de insuficiencia cardíaca dentro de las 4 semanas previas a la selección),
  • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso). No se excluye la regurgitación leve;
  • Hipertensión pulmonar.
• Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando, que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante la selección, o que planean quedar embarazadas durante el ensayo o dentro de los 90 días posteriores a recibir el tratamiento dirigido por el protocolo.
• Infección activa no controlada. No se excluyen los pacientes con infección en tratamiento activo y controlados con antibióticos.
• Cirrosis hepática clase B o C de Child conocida o insuficiencia hepática preexistente grave.
• Seropositividad conocida al antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa conocida o sospechada por hepatitis C. Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable.
• Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Cualquier condición concurrente grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir significativamente con la finalización de los procedimientos del estudio o el cumplimiento del protocolo.
• Pacientes de sexo femenino que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.