Pevonedistat och azacitidin hos MDS- eller MDS/MPN-patienter som misslyckas med primärterapi med DNA-metyltransferashämmare

Inkludering:

• Undertecknat och daterat frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
• Man eller kvinna ≥ 18 år.
• Morfologiskt bekräftad diagnos av MDS eller MDS/MPN i enlighet med WHO:s diagnostiska kriterier.
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2.
• Förväntad överlevnad ≥ 3 månader efter samtycke.

• Refraktär/återfallande sjukdom efter DNMTi-fel. Refraktär sjukdom definierad som antingen:

  • misslyckande med att uppnå ett objektivt svar efter minst 4 cykler av DNMTi-behandling, eller
  • misslyckande att uppnå ett objektivt svar med tydlig progressiv sjukdom på benmärgsbiopsi efter minst 2 cykler av DNMTi-behandling. Återfallande sjukdom definieras som att ha progressiv sjukdom efter att ha uppnått ett objektivt svar efter minst 2 cykler av DNMTi-behandling.

Tidigare DNMTi-terapi kan inkludera 5'azacitidin-, decitabin- eller DNMTi-terapi som för närvarande är i kliniska prövningar (t. SGI-110 (guadecitabine), ASTX727 eller CC-486). För att betraktas som DNMTi-behandlingssvikt måste patienter under varje tidigare behandlingscykel ha fått motsvarande minsta dos av:

decitabin 15 mg/m2 dagligen x 5 dagar, eller

5'azacitidin 50mg/m2 IV/SC dagligen x 5 dagar,

SGI-110 (guadecitabin) 60 mg/m2 SC dagligen x 5 dagar, eller

oral DNMTi-behandling med ASTX727 20/100 mg dagligen x 5 dagar, eller

oral DNMTi-behandling med CC-486 200 mg dagligen x 14 dagar

• Återhämtning till ≤ Grad 1 eller baseline av eventuell toxicitet på grund av tidigare systemiska behandlingar, exklusive alopeci.
• Patientens samtycke till insamling av färsk benmärgsbiopsi och aspiration för explorativ forskning som erhållits från en procedur som utförts högst 28 dagar innan behandling påbörjas på cykel 1, dag 1. Krav på benmärgsbiopsi kan frångås med godkännande av studiestolen i händelsen att en benmärgsbiopsi inte kan erhållas.

• Kliniska laboratorievärden enligt nedan:

  • Serumalbumin > 2,7 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT och AST ≤ 2 x ULN
  • Beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
  • WBC ≤ 50 000/µL (användning av hydroxiurea är tillåten)
• Hgb <8g/dL bör transfunderas för att ge adekvat vävnadsperfusion enligt utredarnas bedömning och lokal praxis. Att kontrollera Hgb-nivån på nytt innan cykel 1 Dag 1 påbörjas är inte nödvändigt så länge som patienterna inte har otillräcklig syresättning, underliggande kardiopulmonell kompromiss och/eller någon annan orsak som bedöms vara kliniskt signifikant för att fördröja behandlingen enligt utredaren.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest; samt samtycker till att samtidigt använda minst två effektiva preventivmetoder eller avstå från heterosexuellt samlag från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och fram till 4 månader efter patientens sista dos av protokollindicerad behandling. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.

Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila eller inte postmenopausala. Om en kvinnlig patient inte har haft en bilateral tubal ligering, en bilateral ooforektomi eller en fullständig hysterektomi; eller inte har varit amenorré i minst 1 år i avsaknad av en alternativ medicinsk orsak, kommer patienten att anses vara en kvinna i fertil ålder. Postmenopausal status hos kvinnor under 55 år bör bekräftas med en serum-FSH-nivå inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor.

- Män, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status post-vasektomi), som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för effektiv barriärpreventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och fram till 4 månader efter sista dosen av protokollindicerad behandling. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Uteslutning:

• Diagnos av akut myeloid leukemi (dvs. ≥ 20 % perifera eller märgsprängningar).
• Alla HSCT inom 6 månader före undertecknandet av informerat samtycke.
• Varje patient som är berättigad till HSCT vid tidpunkten för studiescreeningen.
• Kliniskt signifikant transplantat mot värdsjukdom (GVHD) eller GVHD som kräver initiering av behandling eller behandlingsupptrappning inom 21 dagar, och/eller > Grad 1 ihållande eller kliniskt signifikant icke-hematologisk toxicitet relaterad till HSCT
• All tidigare behandling med pevonedistat eller annan NEDD8-hämmare.
• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 14 dagar före den första dosen av protokollindicerad behandling.
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel.
• Större operation som kräver generell anestesi inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden. (Placering av en central linje eller port-a-kateter är acceptabelt inom denna tidsram och utesluter inte patienten.)
• Behandling med kliniskt signifikanta metabola CYP3A-inducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Kliniskt signifikanta CYP3A-inducerare är inte tillåtna under studien.
• Förlängt QTc-intervall > 500 ms, beräknat enligt Fredericias formel

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som att ha en eller flera av följande:

  • Okontrollerat högt blodtryck (dvs. systolisk > 180 mmHg eller diastolisk > 95 mmHg);
  • Symtomatisk kardiomyopati;
  • Ischemisk hjärtsjukdom; Patienter med akut kranskärlssyndrom, hjärtinfarkt och/eller revaskularisering (t. kranskärlsbypassgraft, stent) inom 6 månader efter första dosen av studieläkemedlet är uteslutna; Patienter med en historia av ischemisk hjärtsjukdom som har haft revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom kan registreras;
  • Arytmi (t.ex. historia av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes). Patienter med symtomatiskt förmaksflimmer (Afib) som är ofullständigt kontrollerade medicinskt eller kontrolleras av anordningar (t. pacemaker) eller genom ablation under de senaste 6 månaderna är uteslutna. Patienter med stabil AFib under en period av minst 6 månader, vars Afib kontrolleras med medicinering, eller som har en historia av paroxysmal AFib, tillåts dock registrera sig;
  • Implanterbar cardioverter-defibrillator;
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV; eller klass II med en nyligen genomförd dekompensation som kräver sjukhusvistelse eller remiss till en hjärtsviktsklinik inom 4 veckor före screening),
  • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågår). Milda uppstötningar är inte uteslutna;
  • Pulmonell hypertoni.
• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar, som har ett positivt serumgraviditetstest under screening, eller som planerar att bli gravida under försöket eller inom 90 dagar efter att de fått protokollriktad behandling.
• Aktiv okontrollerad infektion. Patienter med infektion under aktiv behandling och kontrollerade med antibiotika är inte uteslutna.
• Känd levercirros av klass B eller C Childs eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning.
• Känd hepatit B ytantigen seropositivitet eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion. Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i miljön med negativ hepatit B-ytaantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar virusmängd för hepatit B.
• Känd seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV).
• Alla allvarliga samtidiga tillstånd som, enligt utredarens åsikt, avsevärt kan störa slutförandet av studieprocedurer eller protokollefterlevnad.
• Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ägg) under denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.