Pevonedisztát és azacitidin MDS- vagy MDS/MPN-betegeknél, akiknél nem sikerült a DNS-metil-transzferáz-gátlókkal végzett elsődleges terápia

Befogadás:

• Aláírt és dátummal ellátott önkéntes írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozat bármely olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni egészségügyi ellátás sérelme nélkül.
• Férfi vagy nő ≥ 18 éves.
• Az MDS vagy MDS/MPN morfológiailag megerősített diagnózisa a WHO diagnosztikai kritériumainak megfelelően.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0, 1 vagy 2.
• Várható túlélés ≥ 3 hónap a beleegyezés után.

• Refrakter/relapszusos betegség DNMTi kudarcot követően. A refrakter betegség a következőképpen definiálható:

  • legalább 4 ciklus DNMTi terápia után nem sikerült objektív választ elérni, vagy
  • a csontvelő-biopszia során nem sikerült objektív választ elérni egyértelműen progresszív betegséggel legalább 2 ciklus DNMTi terápia után. Relapszusnak minősül a betegség progressziója, miután legalább 2 DNMTi-kezelési ciklus után objektív választ értek el.

A korábbi DNMTi-terápia tartalmazhat 5'azacitidin-, decitabin- vagy DNMTi-terápiát, amely jelenleg klinikai vizsgálatok alatt áll (pl. SGI-110 (guadecitabin), ASTX727 vagy CC-486). Ahhoz, hogy a DNMTi-kezelés sikertelennek minősüljön, a betegeknek minden korábbi kezelési ciklusban a minimális adaggal egyenértékűnek kell lenniük:

decitabin 15mg/m2 naponta x 5 nap, ill

5'azacitidin 50 mg/m2 IV/SC naponta x 5 nap,

SGI-110 (guadecitabin) 60 mg/m2 SC naponta x 5 nap, vagy

orális DNMTi terápia ASTX727-tel 20/100mg naponta x 5 nap, vagy

orális DNMTi terápia CC-486-tal 200mg naponta x 14 nap

• A korábbi szisztémás kezelések miatti bármely toxicitás ≤ 1. fokozatára vagy kiindulási állapotra való felépülése, az alopecia kivételével.
• A páciens beleegyezése friss csontvelő-biopszia és aspirátum gyűjtéséhez feltáró kutatás céljából, amelyet a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 28 nappal az 1. ciklus 1. napján végeztek. A csontvelő-biopszia követelményétől a vizsgálati elnök jóváhagyásával el lehet tekinteni. az az eset, ha nem lehet csontvelő-biopsziát venni.

• Klinikai laboratóriumi értékek az alábbiak szerint:

  • Szérum albumin > 2,7 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT és AST ≤ 2 x ULN
  • Számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet szerint)
  • WBC ≤ 50 000/µL (hidroxi-karbamid használata megengedett)
• A 8g/dl alatti Hgb-t a megfelelő szöveti perfúzió biztosítása érdekében a vizsgálók belátása szerint és a helyi gyakorlat szerint kell transzfúziót adni. A Hgb-szint újraellenőrzése az 1. ciklus megkezdése előtt Az 1. napon nem szükséges mindaddig, amíg a betegek oxigénellátása nem megfelelő, nem áll mögötte kardiopulmonális kompromittáció, és/vagy nincs más olyan ok, amely klinikailag jelentősnek ítéli a terápia késleltetését a vizsgáló szerint.
• Fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni; továbbá vállalja, hogy egyidejűleg legalább 2 hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz, vagy tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől a beleegyezés aláírásától számítva, és a beteg utolsó protokollja szerinti kezelési adagját követő 4 hónapig. Időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partner számára) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.

Fogamzóképes korú nőknek minősülnek azok, akik műtétileg nem sterilek vagy nem posztmenopauzás nők. Ha egy nőbetegnek nem volt kétoldali petevezeték-lekötése, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás; vagy alternatív orvosi ok hiányában legalább 1 éve nem volt amenorrhoeás, akkor a beteg fogamzóképes nőnek minősül. Az 55 év alatti nők posztmenopauzás állapotát a menopauza utáni nők laboratóriumi referenciatartományán belüli szérum FSH-szinttel kell megerősíteni.

- Férfiak, még akkor is, ha műtétileg sterilizálták (pl. vazektómia utáni állapot), akiknek szexuális életet folytatnak fogamzóképes korú nőkkel, vállalniuk kell, hogy követik a hatékony barrier-fogamzásgátlásra vonatkozó utasításokat a beleegyezés aláírásától kezdve a protokoll szerint javallott kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. Időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partner számára) és az elvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Kirekesztés:

• Az akut mieloid leukémia diagnózisa (pl. ≥ 20% perifériás vagy csontvelői blastok).
• Bármely HSCT a tájékozott hozzájárulás aláírását megelőző 6 hónapon belül.
• Minden olyan beteg, aki a vizsgálati szűrés idején jogosult HSCT-re.
• Klinikailag jelentős graft versus host betegség (GVHD) vagy GVHD, amely a kezelés megkezdését vagy a kezelés eszkalációját igényli 21 napon belül, és/vagy > 1. fokozatú tartós vagy klinikailag jelentős nem hematológiai toxicitás a HSCT-hez kapcsolódóan
• Bármilyen korábbi pevonedisztáttal vagy más NEDD8-gátlóval végzett kezelés.
• Kezelés bármely vizsgálati készítménnyel a protokoll szerinti kezelés első adagját megelőző 14 napon belül.
• Szisztémás daganatellenes terápia vagy sugárterápia bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.
• Általános érzéstelenítést igénylő nagy műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal, vagy a vizsgálati időszak alatt tervezett műtét. (Központi vezeték vagy port-a-katéter elhelyezése elfogadható ezen az időn belül, és nem zárja ki a pácienst.)
• Klinikailag jelentős metabolikus CYP3A induktorokkal végzett kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül. Klinikailag jelentős CYP3A induktorok nem megengedettek a vizsgálat során.
• Megnyúlt QTc intervallum > 500 msec, Fredericia képlete szerint számítva

• Ismert kardiopulmonális betegség, amely az alábbiak közül egy vagy többre vonatkozik:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (pl. szisztolés > 180 Hgmm vagy diasztolés > 95 Hgmm);
  • Tüneti kardiomiopátia;
  • Ischaemiás szívbetegség; Akut koronária szindrómában, szívinfarktusban és/vagy revaszkularizációban szenvedő betegek (pl. szívkoszorúér bypass graft, stent) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül, kizártak; Olyan betegek jelentkezhetnek, akiknek a kórelőzményében ischaemiás szívbetegség szerepel, és akiknél több mint 6 hónappal a szűrés előtt revascularisatió történt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek;
  • Aritmia (pl. polimorf kamrafibrilláció vagy torsade de pointes anamnézisében). Tünetekkel járó pitvarfibrillációban (Afib) szenvedő betegek, akiket orvosilag nem teljesen, vagy eszközzel (pl. pacemaker) vagy ablációval az elmúlt 6 hónapban kizártak. Mindazonáltal, legalább 6 hónapig stabil AFib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, akiknek Afib-értéke gyógyszeres kontroll alatt áll, vagy akiknek a kórtörténetében paroxizmális AFib szerepel;
  • Beültethető kardioverter defibrillátor;
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztálya; vagy II. osztályú, közelmúltbeli dekompenzációval, amely kórházi kezelést vagy szívelégtelenség klinikára utalást igényel a szűrést megelőző 4 héten belül),
  • Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban). Az enyhe regurgitáció nem kizárt;
  • Pulmonális hipertónia.
• Szoptató és szoptató nőbetegek, akiknél pozitív a szérum terhességi teszt a szűrés során, vagy akik terhességet terveznek a vizsgálat ideje alatt vagy a protokoll szerinti kezelést követő 90 napon belül.
• Aktív, ellenőrizetlen fertőzés. Az aktív kezelés alatt álló és antibiotikumokkal kontrollált fertőzésben szenvedő betegek nincsenek kizárva.
• Ismert Child B vagy C osztályú májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás.
• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitivitás vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés. Megjegyzés: Azoknak a betegeknek, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás.
• Bármely súlyos egyidejű állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint jelentősen megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését vagy a protokollnak való megfelelést.
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat ideje alatt vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.
• Férfi betegek, akik spermát szándékoznak adományozni a vizsgálat során, vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.