Pevonedistat a azacitidin u pacientů s MDS nebo MDS/MPN, u kterých selhala primární léčba inhibitory DNA methyl transferázy

Zařazení:

• Podepsaný a datovaný dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Morfologicky potvrzená diagnóza MDS nebo MDS/MPN v souladu s diagnostickými kritérii WHO.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• Očekávané přežití ≥ 3 měsíce po udělení souhlasu.

• Refrakterní/recidivující onemocnění po selhání DNMTi. Refrakterní onemocnění definované buď jako:

  • nedosažení objektivní odpovědi po minimálně 4 cyklech terapie DNMTi, popř
  • nedosažení objektivní odpovědi s jasným progresivním onemocněním na biopsii kostní dřeně po alespoň 2 cyklech terapie DNMTi. Recidivující onemocnění je definováno jako progresivní onemocnění po dosažení objektivní odpovědi po alespoň 2 cyklech terapie DNMTi.

Předchozí terapie DNMTi může zahrnovat terapii 5'azacitidinem, decitabinem nebo DNMTi, která je v současnosti v klinických studiích (např. SGI-110 (guadecitabin), ASTX727 nebo CC-486). Aby bylo možné považovat za selhání léčby DNMTi, během každého předchozího léčebného cyklu musí pacienti dostat ekvivalentní minimální dávce:

decitabin 15mg/m2 denně x 5 dní, popř

5'azacitidin 50 mg/m2 IV/SC denně x 5 dní,

SGI-110 (guadecitabin) 60 mg/m2 SC denně x 5 dní, popř.

perorální terapie DNMTi s ASTX727 20/100 mg denně x 5 dní, popř.

perorální terapie DNMTi s CC-486 200 mg denně x 14 dní

• Návrat na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu jakékoli toxicity v důsledku předchozí systémové léčby, s výjimkou alopecie.
• Souhlas pacienta s odběrem čerstvé biopsie kostní dřeně a aspirátu pro explorativní výzkum získaný z procedury provedené ne více než 28 dní před zahájením léčby v cyklu 1, den 1. Požadavek na biopsii kostní dřeně lze upustit se souhlasem vedoucího studie v v případě, že nelze získat biopsii kostní dřeně.

• Klinické laboratorní hodnoty uvedené níže:

  • Sérový albumin > 2,7 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT a AST ≤ 2 x ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • WBC ≤ 50 000/µL (je povoleno použití hydroxymočoviny)
• Hgb < 8 g/dl by měl být podán transfuzí, aby byla zajištěna adekvátní tkáňová perfuze podle uvážení zkoušejících a místní praxe. Opětovná kontrola hladiny Hgb před zahájením cyklu 1 Den 1 není nutná, pokud pacienti nemají nedostatečnou oxygenaci, základní kardiopulmonální zhoršení a/nebo jakýkoli jiný důvod považovaný zkoušejícím za klinicky významný pro odložení léčby.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru; a dále souhlasit se současným používáním alespoň 2 metod účinné antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku od okamžiku podpisu souhlasu a do 4 měsíců po poslední dávce pacientky protokolem indikované léčby. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní nebo nejsou po menopauze. Pokud pacientka neprodělala bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii; nebo netrpěla amenoreou po dobu alespoň 1 roku bez alternativní lékařské příčiny, pak bude pacientka považována za ženu ve fertilním věku. Postmenopauzální stav u žen mladších 55 let by měl být potvrzen hladinou FSH v séru v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze.

- Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), které jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro účinnou bariérovou antikoncepci od okamžiku podpisu souhlasu a do 4 měsíců po poslední dávce léčby indikované protokolem. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Vyloučení:

• Diagnóza akutní myeloidní leukémie (tj. ≥ 20 % periferních nebo kostních výbuchů).
• Jakékoli HSCT do 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu.
• Každý pacient, který je způsobilý pro HSCT v době screeningu studie.
• Klinicky významná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo GVHD vyžadující zahájení léčby nebo eskalaci léčby do 21 dnů a/nebo přetrvávající nebo klinicky významná nehematologická toxicita > 1. stupně související s HSCT
• Jakákoli předchozí léčba pevonedistatem nebo jiným inhibitorem NEDD8.
• Léčba jakýmikoli hodnocenými přípravky během 14 dnů před první dávkou protokolem indikované léčby.
• Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku.
• Velký chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaný chirurgický zákrok během období studie. (Umístění centrální linky nebo portu-a-katétru je v tomto časovém rámci přijatelné a nevylučuje pacienta.)
• Léčba klinicky významnými metabolickými induktory CYP3A během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Během studie nejsou povoleny klinicky významné induktory CYP3A.
• Prodloužený interval QTc > 500 msec, počítáno podle Fredericiina vzorce

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako jedno nebo více z následujících:

  • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický > 180 mmHg nebo diastolický > 95 mmHg);
  • Symptomatická kardiomyopatie;
  • Ischemická choroba srdeční; Pacienti s akutním koronárním syndromem, infarktem myokardu a/nebo revaskularizací (např. bypass koronární artérie, stent) do 6 měsíců od první dávky studovaného léčiva jsou vyloučeny; Do studie mohou být zařazeni pacienti s anamnézou ischemické choroby srdeční, kteří prodělali revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků;
  • Arytmie (např. polymorfní fibrilace komor nebo torsade de pointes v anamnéze). Pacienti se symptomatickou fibrilací síní (Afib), která není zcela lékařsky kontrolována nebo je kontrolována přístrojem (např. kardiostimulátor) nebo ablací v posledních 6 měsících jsou vyloučeny. Nicméně pacienti se stabilní AFib po dobu alespoň 6 měsíců, jejichž Afib je kontrolována medikací, nebo kteří mají v anamnéze paroxysmální AFib, se mohou zapsat;
  • Implantovatelný kardioverter defibrilátor;
  • Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association [NYHA; nebo třída II s nedávnou dekompenzací vyžadující hospitalizaci nebo odeslání na kliniku srdečního selhání do 4 týdnů před screeningem),
  • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající). Není vyloučena mírná regurgitace;
  • Plicní Hypertenze.
• Pacientky, které kojící a kojící, které mají pozitivní těhotenský test v séru během screeningu nebo které plánují otěhotnět během studie nebo do 90 dnů po léčbě podle protokolu.
• Aktivní nekontrolovaná infekce. Nejsou vyloučeni pacienti s infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní antibiotiky.
• Známá cirhóza jater Childs třídy B nebo C nebo těžká preexistující porucha funkce jater.
• Známá séropozitivita povrchového antigenu hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C. Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B.
• Známá séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
• Jakýkoli závažný souběžný stav, který by mohl podle názoru zkoušejícího významně narušit dokončení postupů studie nebo dodržování protokolu.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).