Певонедистат и азацитидин у пациентов с МДС или МДС/МПН, у которых первичная терапия ингибиторами ДНК-метилтрансферазы оказалась неэффективной

Включение:

• Подписанное и датированное добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Мужчина или женщина ≥ 18 лет.
• Морфологически подтвержденный диагноз МДС или МДС/МПН в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ.
• Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
• Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев после согласия.

• Рефрактерное/рецидивирующее заболевание после неудачи DNMTi. Рефрактерное заболевание определяется как:

  • неспособность достичь объективного ответа после как минимум 4 циклов терапии DNMTi, или
  • неспособность достичь объективного ответа с явным прогрессирующим заболеванием при биопсии костного мозга после не менее 2 циклов терапии DNMTi. Рецидив заболевания определяется как наличие прогрессирующего заболевания после достижения объективного ответа по крайней мере после 2 циклов терапии DNMTi.

Предыдущая терапия DNMTi может включать 5'азацитидин, децитабин или терапию DNMTi, которая в настоящее время проходит клинические испытания (например, SGI-110 (гуадецитабин), ASTX727 или CC-486). Чтобы считать лечение DNMTi неэффективным, во время каждого предыдущего цикла лечения пациенты должны были получить эквивалент минимальной дозы:

децитабин 15 мг/м2 ежедневно x 5 дней или

5'азацитидин 50 мг/м2 в/в/п/к ежедневно x 5 дней,

SGI-110 (гуадецитабин) 60 мг/м2 подкожно ежедневно x 5 дней или

пероральная терапия DNMTi с ASTX727 20/100 мг в день x 5 дней или

пероральная терапия DNMTi с CC-486 200 мг в день x 14 дней

• Восстановление до ≤ степени 1 или исходного уровня любой токсичности из-за предшествующего системного лечения, за исключением алопеции.
• Согласие пациента на забор свежей биопсии костного мозга и аспирата для исследовательского исследования, полученного в результате процедуры, выполненной не более чем за 28 дней до начала лечения в цикле 1, день 1. Требование о биопсии костного мозга может быть отменено с одобрения кафедры исследования в случае невозможности проведения биопсии костного мозга.

• Клинические лабораторные значения, как указано ниже:

  • Сывороточный альбумин > 2,7 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • АЛТ и АСТ ≤ 2 х ВГН
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
  • WBC ≤ 50 000/мкл (разрешено использование гидроксимочевины)
• Hgb <8 г/дл следует переливать для обеспечения адекватной тканевой перфузии в соответствии с решением исследователей и местной практикой. Повторная проверка уровня Hgb перед началом цикла 1 в день 1 не требуется, если у пациентов нет неадекватной оксигенации, основного сердечно-легочного нарушения и/или любой другой причины, которая считается клинически значимой для отсрочки терапии по мнению исследователя.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность; и дополнительно согласиться одновременно использовать не менее 2 эффективных методов контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания согласия и до 4 месяцев после приема пациентом последней дозы указанного в протоколе лечения. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Женщины детородного возраста определяются как женщины, не стерильные хирургическим путем или не находящиеся в постменопаузе. Если у пациентки не было двусторонней перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии; или не было аменореи в течение как минимум 1 года при отсутствии альтернативной медицинской причины, тогда пациентка будет считаться женщиной детородного возраста. Постменопаузальный статус у женщин моложе 55 лет должен быть подтвержден уровнем ФСГ в сыворотке в пределах лабораторного референтного диапазона для женщин в постменопаузе.

- Мужчины, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т.е. статус после вазэктомии), которые ведут активную половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны согласиться следовать инструкциям по эффективной барьерной контрацепции с момента подписания согласия и до 4 месяцев после последней дозы лечения, указанного в протоколе. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Исключение:

• Диагностика острого миелоидного лейкоза (т. ≥ 20% периферических или костномозговых бластов).
• Любая ТГСК в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия.
• Любой пациент, который подходит для ТГСК на момент скрининга в рамках исследования.
• Клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или РТПХ, требующая начала лечения или его эскалации в течение 21 дня, и/или персистирующая или клинически значимая негематологическая токсичность > 1 степени, связанная с ТГСК
• Любое предшествующее лечение певонедистатом или другим ингибитором NEDD8.
• Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 14 дней до первой дозы лечения, указанного в протоколе.
• Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата.
• Обширное хирургическое вмешательство, требующее общей анестезии, в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или запланированное хирургическое вмешательство в течение периода исследования. (Установка центрального катетера или порта-катетера допустима в течение этого периода времени и не исключает пациента.)
• Лечение клинически значимыми метаболическими индукторами CYP3A в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Клинически значимые индукторы CYP3A не допускаются во время исследования.
• Удлиненный интервал QTc > 500 мсек, рассчитанный по формуле Фредерисии

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как наличие одного или нескольких из следующих признаков:

  • Неконтролируемое высокое кровяное давление (т. систолическое > 180 мм рт.ст. или диастолическое > 95 мм рт.ст.);
  • Симптоматическая кардиомиопатия;
  • Ишемическая болезнь сердца; Пациенты с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда и/или реваскуляризацией (например, аортокоронарное шунтирование, стент) в течение 6 месяцев после введения первой дозы исследуемого препарата исключаются; Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе, перенесшие реваскуляризацию более чем за 6 месяцев до скрининга и не имеющие сердечных симптомов, могут быть зачислены;
  • Аритмия (напр. наличие в анамнезе полиморфной фибрилляции желудочков или пируэтной тахикардии). Пациенты с симптоматической фибрилляцией предсердий (AFIB), не полностью контролируемой с медицинской точки зрения или контролируемой с помощью устройства (например, кардиостимулятор) или путем аблации в течение последних 6 месяцев исключаются. Тем не менее, допускаются пациенты со стабильной ФП в течение периода не менее 6 месяцев, чья ФП контролируется лекарствами или у которых в анамнезе была пароксизмальная ФП;
  • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор;
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] или класс II с недавней декомпенсацией, требующей госпитализации или направления в клинику сердечной недостаточности в течение 4 недель до скрининга),
  • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время). Не исключена легкая регургитация;
  • Легочная гипертензия.
• Пациентки женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, у которых положительный тест на беременность в сыворотке крови во время скрининга, или которые планируют забеременеть во время исследования или в течение 90 дней после лечения согласно протоколу.
• Активная неконтролируемая инфекция. Не исключены пациенты с инфекцией, получающие активное лечение и контролируемые антибиотиками.
• Известный цирроз печени класса B или C по Чайлдсу или ранее существовавшая тяжелая печеночная недостаточность.
• Известная серопозитивность к поверхностному антигену гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С. Примечание. Пациенты с изолированным положительным тестом на ядерное антитело к гепатиту В (т. е. с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В и с отрицательным результатом на поверхностные антитела к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку на вирус гепатита В.
• Известная серопозитивность к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Любое серьезное сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может существенно помешать завершению процедур исследования или соблюдению протокола.
• Пациентки женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).