Pevonedistat en Azacitidine bij MDS- of MDS/MPN-patiënten bij wie primaire therapie met DNA-methyltransferaseremmers niet aanslaat

opname:

• Ondertekende en gedateerde vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
• Man of vrouw ≥ 18 jaar.
• Morfologisch bevestigde diagnose van MDS of MDS/MPN in overeenstemming met diagnostische criteria van de WHO.
• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
• Verwachte overleving ≥ 3 maanden na toestemming.

• Refractaire / recidiverende ziekte na falen van DNMTi. Refractaire ziekte gedefinieerd als ofwel:

  • het niet bereiken van een objectieve respons na ten minste 4 cycli van DNMTi-therapie, of
  • het niet bereiken van een objectieve respons met duidelijk progressieve ziekte op beenmergbiopsie na ten minste 2 cycli van DNMTi-therapie. Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als het hebben van progressieve ziekte na het bereiken van een objectieve respons na ten minste 2 cycli van DNMTi-therapie.

Eerdere DNMTi-therapie kan 5'azacitidine-, decitabine- of DNMTi-therapie omvatten die momenteel in klinische onderzoeken wordt uitgevoerd (bijv. SGI-110 (guadecitabine), ASTX727 of CC-486). Om als DNMTi-behandelingsfalen te worden beschouwd, moeten patiënten tijdens elke voorgaande behandelingscyclus een minimale dosering hebben gekregen van:

decitabine 15 mg/m2 dagelijks x 5 dagen, of

5'azacitidine 50 mg/m2 IV/SC dagelijks x 5 dagen,

SGI-110 (guadecitabine) 60 mg/m2 SC dagelijks x 5 dagen, of

orale DNMTi-therapie met ASTX727 20/100 mg dagelijks x 5 dagen, of

orale DNMTi-therapie met CC-486 200 mg per dag x 14 dagen

• Herstel tot ≤ Graad 1 of baseline van enige toxiciteit als gevolg van eerdere systemische behandelingen, met uitzondering van alopecia.
• Toestemming van de patiënt voor afname van verse beenmergbiopsie en aspiraat voor verkennend onderzoek, verkregen uit een procedure die niet meer dan 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling is uitgevoerd op cyclus 1, dag 1. Er kan worden afgezien van de vereiste voor beenmergbiopsie met goedkeuring van de onderzoeksvoorzitter in het geval dat een beenmergbiopsie niet kan worden verkregen.

• Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd:

  • Serumalbumine > 2,7 g/dL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • ALAT en ASAT ≤ 2 x ULN
  • Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens de formule van Cockcroft-Gault)
  • WBC ≤ 50.000/µL (gebruik van hyroxyureum is toegestaan)
• Hgb <8g/dL moet worden getransfundeerd om te zorgen voor adequate weefselperfusie volgens het oordeel van de onderzoekers en de lokale praktijk. Het opnieuw controleren van het Hgb-niveau voorafgaand aan de start op Dag 1 van Cyclus 1 is niet nodig zolang patiënten geen onvoldoende oxygenatie hebben, geen onderliggend cardiopulmonaal probleem hebben en/of enige andere reden die volgens de onderzoeker klinisch significant wordt geacht om de therapie uit te stellen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben; en bovendien overeenkomen om gelijktijdig ten minste 2 methoden van effectieve anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en tot 4 maanden na de laatste dosis van de patiënt volgens het protocol geïndiceerde behandeling. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner) en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel of niet postmenopauzaal zijn. Als een vrouwelijke patiënt geen bilaterale afbinding van de eileiders, een bilaterale ovariëctomie of een volledige hysterectomie heeft ondergaan; of gedurende ten minste 1 jaar geen amenorroe heeft gehad bij afwezigheid van een alternatieve medische oorzaak, dan wordt de patiënt beschouwd als een vrouw die zwanger kan worden. De postmenopauzale status bij vrouwen jonger dan 55 jaar moet worden bevestigd met een serum-FSH-spiegel die binnen het laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen ligt.

- Mannen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen de instructies voor effectieve barrière-anticonceptie op te volgen vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en tot 4 maanden na de laatste dosis van de in het protocol geïndiceerde behandeling. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner) en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluiting:

• Diagnose van acute myeloïde leukemie (d.w.z. ≥ 20% perifere of mergblasten).
• Elke HSCT binnen 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Elke patiënt die op het moment van de studiescreening in aanmerking komt voor HSCT.
• Klinisch significante graft-versus-host-ziekte (GVHD) of GVHD waarvoor start van de behandeling of behandelingsescalatie binnen 21 dagen vereist is, en/of > Graad 1 aanhoudende of klinisch significante niet-hematologische toxiciteit gerelateerd aan HSCT
• Elke eerdere behandeling met pevonedistat of een andere NEDD8-remmer.
• Behandeling met alle onderzoeksproducten binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling.
• Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote operatie waarvoor algemene anesthesie nodig is binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode. (Plaatsing van een centrale lijn of port-a-katheter is acceptabel binnen dit tijdsbestek en sluit de patiënt niet uit.)
• Behandeling met klinisch significante metabole CYP3A-inductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Klinisch significante CYP3A-inductoren zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan.
• Verlengd QTc-interval > 500 msec, berekend volgens de formule van Fredericia

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als een of meer van de volgende:

  • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolisch > 180 mmHg of diastolisch > 95 mmHg);
  • Symptomatische cardiomyopathie;
  • Ischemische hartziekte; Patiënten met acuut coronair syndroom, myocardinfarct en/of revascularisatie (bijv. coronaire bypass-transplantaat, stent) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn uitgesloten; Patiënten met een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte die meer dan 6 maanden voor de screening revascularisatie hebben ondergaan en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven;
  • Aritmie (bijv. voorgeschiedenis van polymorf ventrikelfibrilleren of torsade de pointes). Patiënten met symptomatisch atriumfibrilleren (Afib) die niet volledig medisch onder controle zijn of door een apparaat (bijv. pacemaker) of door ablatie in de afgelopen 6 maanden zijn uitgesloten. Patiënten met stabiele AFib gedurende een periode van ten minste 6 maanden, van wie de Afib onder controle is met medicatie, of die een voorgeschiedenis van paroxismale AFib hebben, mogen zich inschrijven;
  • Implanteerbare cardioverter-defibrillator;
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] Klasse III of IV; of Klasse II met een recente decompensatie die ziekenhuisopname of verwijzing naar een hartfalenkliniek vereist binnen 4 weken voor screening),
  • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend). Milde regurgitatie is niet uitgesloten;
  • Pulmonale hypertensie.
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven, die een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screening, of die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 90 dagen na ontvangst van een protocolgestuurde behandeling.
• Actieve ongecontroleerde infectie. Patiënten met een infectie die actief worden behandeld en onder controle worden gehouden met antibiotica, worden niet uitgesloten.
• Bekende levercirrose van klasse B of C bij kinderen of een ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis.
• Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeenseropositiviteit of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie. Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben.
• Bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Elke gelijktijdige ernstige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de voltooiing van de onderzoeksprocedures of de naleving van het protocol aanzienlijk zou kunnen verstoren.
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).